Fecha de creación: 18/03/2020 | Fecha de actualización: 22/12/2020 (Se incorpora la nueva información que aporta la actualización del documento técnico del Ministerio de Sanidad “Estrategia de Detección Precoz, Vigilancia y Control de la COVID-19”, destacando los nuevos epígrafes sobre la reinfección y los estudios de cribado)

Información sobre la COVID-19: Diagnóstico (1-55)

• Analítica de sangre
• Reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR)
• Cultivos de esputo y hemocultivos
• Pruebas de imagen
• Tests serológicos
• Tecnología CRISPR
• Pruebas rápidas de antígenos
• Manejo de casos con nueva prueba de detección de infección activa (PDIA) positiva y antecedentes de infección previa
• Estudio de cribado

Analítica de sangre

Solicitar en pacientes con criterios clínicos de enfermedad grave. Se recomienda una valoración analítica completa para valorar la función de órganos y detectar sepsis (8):

• Hemograma y Hemostasia.
• Bioquímica que incluya función renal y hepática y parámetros inflamatorios (LDH, PCR, fibrinógeno, ferritina, dímero-D…).
• Si se sospecha insuficiencia respiratoria, gasometría arterial y lactato.

Las anormalidades de laboratorio más comunes en pacientes hospitalizados con neumonía incluyen leucopenia, linfopenia y leucocitosis (aunque la linfopenia parece ser el hallazgo más común). Otras anormalidades incluyen neutrofilia, trombocitopenia y disminución de la hemoglobina.

También se han descrito niveles elevados de transaminasas hepáticas, disminución de los niveles de albúmina y deterioro de la función renal.

En caso de infección bacteriana secundaria pueden estar elevados los niveles procalcitonina sérica y de proteína C-reactiva sérica.

En una revisión sistemática (9) los hallazgos analíticos más frecuentes fueron disminución de la albúmina (75,8%), elevación de proteína C reactiva (58,3%) y de lactato deshidrogenasa, (57,0%), linfopenia (43,1%) y aumento de la velocidad de sedimentación globular (41,8%).

En cuanto a las pruebas de coagulación las anormalidades más comunes son un dímero D elevado y un tiempo de protrombina prolongado.

Se asocian a peor pronóstico (mayor mortalidad) altos niveles de dímero D y linfopenia más grave (12).

Se ha asociado a un mayor riesgo de enfermedad grave la leucocitosis, la trombocitopenia, la disminución de eosinófilos y un índice neutrófilo-linfocito elevado; estos parámetros pueden ser útiles para predecir la progresión de la enfermedad (5).

Respecto al dímero D en un metaanálisis (36) que incluyó 13 estudios y 1.807 pacientes con COVID-19 mostró que las concentraciones séricas de dímero D en pacientes con formas graves de la enfermedad eran significativamente más altas que en pacientes con formas más leves. Y en otro metaanálisis (37) con 6 estudios y 1.355 pacientes hospitalizados con COVID-19 de moderado a crítico se observó que los niveles de dímero D están significativamente asociados con el riesgo de mortalidad en estos pacientes y plantea que la integración temprana de la determinación del dímero D, que es una prueba biológica rápida, económica y de fácil acceso, puede ser útil para mejorar la estratificación del riesgo y el manejo de los pacientes con COVID-19. De forma similar, otros dos metaanálisis (38,43), con un mayor número de pacientes evaluados (29 estudios con 4.328 pacientes y 18 estudios con 3.682 pacientes), concluyen que niveles elevados de dímero D al ingreso se asociaron con un mayor riesgo de gravedad de la enfermedad y de mortalidad en pacientes con infección por SARS-CoV-2.

En otro metaanálisis(42), con 44 estudios seleccionados y un total de 13.497 pacientes, se describen que el hallazgo de linfopenia (odds ratio [OR] = 5,528; intervalo de confianza [IC] del 95% = 3,484-8,772, P = 0,000), trombocitopenia (OR = 3,623; IC 95% = 1,034-12,691, P = 0,044), proteína C reactiva elevada (OR = 5,217; IC 95% = 2,459-11,070, P = 0,000) y dímero D elevado (OR = 3,780; IC 95% = 1,481-9,648, P = 0,005) fueron más frecuentes en los pacientes con enfermedad grave.

Destacamos que en un estudio de cohortes multicéntrico realizado por el grupo COVID-19 de la Sociedad Española de Medicina Interna (39) se describen, entre otros aspectos, las características clínicas y de laboratorio de los pacientes hospitalizados en España por COVID-19. Respecto a los datos de laboratorio los autores resaltan que fueron frecuentes los valores elevados de ferritina (73,5%), lactato deshidrogenasa (73,9%) y dímero D (63,8%), así como la linfopenia (52,8%).

En una revisión sistemática Cochrane publicada el 19 de noviembre (46) se evalúa la exactitud diagnóstica de las pruebas de laboratorio habituales como pruebas de triaje para determinar si una persona tiene COVID‐19. Se incluyeron en la revisión 21 estudios con 14.126 pacientes con COVID‐19 y 56.585 pacientes sin COVID‐19 en total. Los estudios evaluaron un total de 67 pruebas de laboratorio diferentes y  utilizaron, habitualmente, la detección de la infección por SARS‐CoV‐2 mediante RT‐PCR como estándar de referencia (la RT‐PCR se utilizó a veces en combinación con otras pruebas). Hubo una heterogeneidad considerable entre las pruebas, los valores de umbral y los contextos en que se aplicaron. Ninguno de los estudios tuvo bajo riesgo de sesgo en todos los dominios o una baja preocupación por la aplicabilidad en todos los dominios.
Los análisis mostraron que sólo tres de las pruebas tenían una sensibilidad y especificidad superior al 50%. Dos de ellos eran marcadores de inflamación general (aumentos en la interleucina‐6 y la proteína C‐reactiva); el tercero fue por la disminución del recuento de linfocitos.

Concluyen los autores que, aunque estas pruebas dan una indicación sobre el estado general de salud de los pacientes y algunas pueden ser indicadores específicos de procesos inflamatorios, ninguna de las pruebas que se investigaron es útil para determinar o descartar con exactitud la presencia de COVID‐19 por sí sola. Además señalan que los estudios se realizaron en poblaciones específicas hospitalizadas, y que los estudios futuros deberían considerar contextos no hospitalarios para evaluar el rendimiento de estas pruebas en personas con síntomas más leves.

Relacionado con este tema, se ha publicado en diciembre una respuesta clínica Cochrane (52) sobre cuál es la precisión de los cambios en el recuento de glóbulos blancos para diagnosticar COVID-19. Como respuesta se indica que evidencia de certeza muy baja sugiere que la sensibilidad de los cambios en el recuento de glóbulos blancos es demasiado baja para el diagnóstico de COVID si se usa de forma aislada (la mayoría de las personas con COVID‐19 no se diagnosticarían).

Reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR)

Se requieren pruebas moleculares para confirmar el diagnóstico. El ARN del SARS-CoV-2 se detecta por RT-PCR. La prueba de amplificación de ácido nucleico para confirmación del SARS-CoV-2 es actualmente la prueba de elección para la confirmación de COVID-19.

La interpretación del resultado de la prueba depende de la precisión de la prueba y la probabilidad preprueba (o riesgo estimado de enfermedad). Un resultado positivo tiene más peso que una prueba negativa debido a que la prueba tiene una alta especificidad (alrededor del 95%), aunque con una sensibilidad moderada (alrededor del 70%) (5).

Según un sumario de evidencia, las tasas de falsos negativos reportadas oscilan entre menos del 5% y el 40%(4). En otro sumario de evidencia(5) se comunica que, en países con baja prevalencia de COVID-19 (<10%), el valor predictivo positivo de RT-PCR osciló entre 47,3% y 96,4%, y el valor predictivo negativo varió de 96,8% a 99,9%; la sensibilidad agrupada de la prueba fue del 89%.

La probabilidad de un resultado falso negativo en una persona infectada disminuye en base al tiempo transcurrido desde desde la exposición(4): las tasas estimadas de resultados falsos negativos fueron del 100% el día de la exposición, del 38% el día 5 (estimado como el primer día de síntomas), y del 20% el día 8.

El Ministerio de Sanidad (20) indica que las muestras recomendadas para el diagnóstico de infección activa de SARS-CoV-2 son del tracto respiratorio inferior (de elección en casos con infección grave y/o evolucionada) o tracto respiratorio superior (exudado nasofaríngeo preferiblemente); en población pediátrica de corta edad es posible sustituir los frotis por lavado o aspirado nasofaríngeo (22).

Las muestras del tracto respiratorio inferior como el esputo (si es posible) o aspirado endotraqueal, lavado broncoalveolar o broncoaspirado se considerarán a juicio facultativo, especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria grave. Estas muestras parecen tener mayor rendimiento que las del tracto respiratorio superior especialmente en pacientes con neumonía y pueden ser obtenidas fácilmente en casos de pacientes intubados con ventilación mecánica (22).

El esputo debería recogerse de pacientes con tos productiva; no se recomienda la inducción del esputo para recogida de muestras (4, 7).

En la guía provisional de los CDC de los Estados Unidos se elimina la preferencia por las muestras nasofaríngeas. Se indica que para las pruebas de diagnóstico iniciales del SARS-CoV-2, los CDC recomiendan recoger y analizar una muestra de las vías respiratorias superiores. Y se consideran las siguientes como muestras aceptables (4, 7):

• una muestra nasofaríngea recogida por un profesional sanitario; o
• una muestra orofaríngea recogida por un profesional sanitario; o
• una muestra nasal de cornete medio recogida por un profesional sanitario o por auto-recogida supervisada en el centro sanitario (usando una torunda cónica flocada); o
• una muestra de las fosas nasales anteriores (hisopo nasal) recogida por un profesional sanitario o por auto-recolección en el centro sanitario o en el hogar (utilizando un hisopo de poliéster hilado o flocado); o
• una muestra de lavado / aspirado nasofaríngeo o lavado / aspirado nasal recogida por un profesional sanitario.
• una muestra de saliva (1 a 5 ml) recogida por el paciente bajo supervisión.

Si se recogen muestras nasofaríngeas y orofaríngeas al mismo paciente se pueden introducir los dos hisopos juntos en el mismo tubo de medio de transporte (22) (de esta forma se maximiza la sensibilidad de la prueba y se limita el uso de recursos (7)).

Las muestras recogidas por el propio paciente son razonablemente precisas y tienen el potencial de disminuir la frecuencia de exposición del personal a material potencialmente infeccioso (y pueden reducir la necesidad de equipos de protección personal) (4,19): la sensibilidad de la RT-PCR con muestras nasales o de cornete medio recogidas por el propio paciente parece ser similar a la de las muestras nasofaríngeas recogidas por un profesional sanitario (en un estudio que comparó el rendimiento de la RT-PCR en estas diferentes muestras de 530 pacientes, usando la muestra nasofaríngea recogida por el personal sanitario como "el estándar de oro", encontró que la sensibilidad de las muestras nasales y de cornete medio en comparación con las muestras nasofaríngeas, fue del 94% y del 96%, respectivamente).

No obstante, en la guía provisional de la OMS sobre el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 (33) se indica que los estudios realizados sobre muestras nasales y de cornete medio recogidas por el propio paciente se centran principalmente en grupos de pacientes específicos y tienen tamaños muestrales limitados. Por dicho motivo, se sugiere que antes de que se pueda recomendar una implementación amplia de estas alternativas, se necesita una evaluación y validación adicional para determinar las indicaciones para las cuales estos métodos de recogida sirven como alternativas apropiadas.

Hay evidencia emergente de que la saliva puede ser un espécimen fiable para detectar SARS-CoV-2 por RT-PCR (4, 19). En relación a este aspecto, un reciente metaanálisis (41) encuentra que las sensibilidades de la prueba RT-PCR para el SARS-CoV-2 fueron del 91% (IC 80-99%) y del 98% (IC 89-100%) para muestras de saliva y exudado nasofaringeo, respectivamente, en pacientes con COVID-19 previamente confirmado. Sin embargo cabe destacar que en este momento, la OMS no recomienda el uso de saliva como único tipo de muestra para diagnósticos clínicos de rutina (33).

Recientemente, los CDC han incorporado entre las posibles muestras aceptables para detección de SARS-CoV-2 la muestra de saliva (4,7) [ver más arriba].

En la actualización de diciembre del documento técnico del Ministerio sobre detección precoz, vigilancia y control de la COVID-19(20), se establece sobre la utilización de la RT-PCR en el diagnóstico de un caso activo de infección por SARS-CoV-2:

• A toda persona con sospecha de infección por el SARS-CoV-2* se le realizará una prueba diagnóstica de infección activa (PDIA) por SARS-CoV-2 en las primeras 24 horas (actualmente se dispone, como PDIA, de una prueba rápida de detección de antígenos y de una detección de ARN viral mediante una RT-PCR o una técnica molecular equivalente).
• Si la PDIA resulta negativa y hay alta sospecha clínica de COVID-19 se valorará repetir la prueba. Si se realizó una detección rápida de antígeno de inicio, se realizará una RT-PCR. Si se realizó una RT-PCR de inicio, se repetirá la PCR a las 48 horas.
• En casos sintomáticos en los que la PDIA salga repetidamente negativa y exista una alta sospecha clínico-epidemiológica, se podrá valorar la realización de test serológticos de alto rendimiento para orientar el diagnóstico.

Ante un primer resultado de RT-PCR negativo, y sospecha clínica, solicitar un segundo test de RT-PCR pasadas más de 24 horas, consigue un aumento de la sensibilidad diagnóstica (15) (de hasta un 29% en base a los resultados de una revisión sistemática (16).

El documento del Ministerio (20) contempla que, de forma excepcional, a los pacientes sintomáticos que no se les pueda extraer una muestra de exudado nasofaríngeo, se podrá realizar la RT-PCR en muestra de saliva (saliva escupida), teniendo en cuenta las limitaciones de sensibilidad de este tipo de muestras. A este respecto señala que la sensibilidad depende de la carga viral y hace referencia a un estudio de validación (de la Agencia Federal Belga del Medicamento y Productos Sanitarios) con muestras de aproximadamente 2.000 pacientes, en el cual la sensibilidad fue del 5% en pacientes con carga viral baja (< 20.000 copias/mL) y del 97% en individuos con cargas virales intermedias o altas.

Sobre la detección de ARN viral mediante RT-PCR en muestra de saliva el documento indica que actualmente se está a la espera de la validación de la muestra en saliva como muestra útil para el diagnóstico de COVID-19. Destaca que la utilización de saliva tiene como principal ventaja frente al exudado nasofaríngeo la facilidad de obtención de la muestra, que puede incluir la auto-toma por el paciente, y la posibilidad de evitar roturas de stock de las torundas con medio necesarias para la toma del exudado. Esta facilidad de la toma de muestra puede posicionar la técnica para casos de muestreo agrupado ("pool testing"). Su mayor debilidad es la pérdida de sensibilidad respecto a la utilización de exudado nasofaríngeo, sobre todo en casos de carga viral baja, con la posibilidad de falsos negativos en pacientes con RT-PCR nasofaríngea positiva en umbrales de ciclo (Ct) altos. Además, no soluciona las demás limitaciones de la PCR convencional, incluido el tiempo de espera de resultados.

Respecto al hecho de que la sensibilidad depende de la carga viral, se hace referencia a un estudio de validación (de la Agencia Federal Belga del Medicamento y Productos Sanitarios) con muestras de aproximadamente 2.000 pacientes, en el cual la sensibilidad fue del 5% en pacientes con carga viral baja (< 20.000 copias/mL) y del 97% en individuos con cargas virales intermedias o altas.

Por último, también comenta el documento que el tratamiento térmico de la muestra y el uso de proteinasa K parece aumentar la sensibilidad de la técnica hasta hacerla comparable a la de la RT-PCR en exudado nasofaríngeo en pacientes sintomáticos y que las discrepancias observadas en sensibilidad dificultan su posicionamiento en ausencia de más evidencia.

En cuanto a la utilidad de la saliva como opción al exudado nasofaríngeo  para realizar la RT-PCR, en noviembre de 2020 se han publicado una revisión (47) y un estudio prospectivo (48) en un entorno ambulatorio que ofrecen buenos resultados de la prueba de saliva para realizar la RT-PCR:

• La revisión, publicada el 19 noviembre, encuentra que las muestras de saliva para la detección del SARS-CoV-2 fueron tan consistentes y sensibles como los hisopos nasofaríngeos (HNF) en la mayoría de los 39 estudios incluidos, habiendo sido efectivos en la detección de algunas infecciones asintomáticas que previamente dieron negativo en muestras nasofaríngeas. Una de las limitaciones descritas de la prueba de saliva, es la disminución más rápida de la carga viral que el HNF en pacientes hospitalizados, la menor sensibilidad en comparación con las muestras nasofaríngeas en los niños y las características de la saliva que podrían dificultar el procesamiento de la muestra.
• El objetivo del estudio prospectivo fue realizado en adultos en tres centros de Canadá, comparando el rendimiento de las muestras de saliva y HNF recolectadas en el momento de la visita al centro de evaluación. De las 432 muestras apareadas, 46 fueron positivas para SARS-CoV-2, y se observaron siete discordancias entre los dos tipos de muestras (cuatro individuos dieron positivo solo por HNF y tres solo por saliva). La concordancia observada fue del 98,4% (coeficiente kappa 0,91), y contando con un estándar de referencia diagnóstico (“gold standard”) compuesto, mostró una sensibilidad del 91% para saliva y del 93% para el HNF.

Según estos estudios, aunque  la sensibilidad pueda ser algo menor (sobre todo cuando la carga viral sea baja), la recolección de saliva tiene claras ventajas.revisados, y estaría especialmente recomendada en entornos con recursos limitados, o en situaciones de brotes donde se justifica la realización de pruebas en un gran número de personas simultáneamente y un contexto que no es el sanitario.

El documento mencionado (20) también establece las prioridades de utilización de las diferentes PDIA en pacientes con síntomas compatibles con COVID-19, prioridades que dependen del ámbito y de las características clínicas de las personas en las que se realizan así como de su utilidad en cada situación como su disponibilidad.

Tras la confirmación del caso (RT-PCR positiva para COVID-19) es recomendable también la extracción de dos muestras de suero: la detección de anticuerpos IgG-IgM frente a coronavirus es útil para la valoración de la respuesta inmunitaria humoral. La primera muestra debe recogerse a partir del 7º día de inicio del cuadro clínico (fase aguda) y la segunda muestra entre 14-30 días después. Es posible el estudio de anticuerpos frente a coronavirus en caso de necesidad clínica urgente (por ej., pre-operatorio urgente, receptor para trasplante…) (8).

Las muestras deben recolectarse bajo procedimientos apropiados de prevención y control de infecciones  (ver informe del Ministerio sobre prevención y control de la infección en el manejo de pacientes con COVID-19).   

Se sugiere además recoger muestras (hisopos nasofaríngeos) para descartar gripe y otras infecciones respiratorias de acuerdo con los procedimientos a nivel local. Es importante tener en cuenta que pueden producirse coinfecciones, y una prueba positiva para un patógeno no COVID-19 no descarta COVID-19 (2-4, 8).

En los casos que no requieran ingreso hospitalario y sean manejados en el ámbito de atención primaria, se indicará aislamiento domiciliario, siempre que pueda garantizarse el aislamiento efectivo. Siguiendo las recomendaciones del ECDC y el CDC , el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos tres días desde la resolución de la fiebre y del cuadro clínico con un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas. No será necesario la realización de una RT-PCR para levantar el aislamiento ni para reincorporarse a la actividad laboral. En los casos asintomáticos el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos 10 días desde la fecha de toma de la muestra para el diagnóstico (20).

Los casos que han requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite aunque su RT-PCR siga siendo positiva, pero se deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 14 días desde el inicio de síntomas. En caso de enfermedad grave o inmunodepresión, este periodo se alargará a 21 días. A partir de este periodo, siempre bajo criterio clínico, se podrá finalizar el aislamiento si han transcurrido tres días desde la resolución de la fiebre y el cuadro clínico (20).

En el caso del personal sanitario y socio-sanitario (20):

• Los casos confirmados que no requieran ingreso hospitalario serán manejados de la misma forma que la población general en cuanto al aislamiento. Estas personas trabajadoras se podrán reincorporar a su puesto de trabajo tras 10 días del inicio de síntomas siempre que permanezcan  sin síntomas respiratorios ni fiebre  al menos 3 días y tras la realización de una prueba de diagnóstico que indique ausencia de transmisibilidad, bien sea por una determinación positiva de IgG por una técnica de alto rendimiento o por una RT-PCR negativa o que, aún siendo positiva, lo sea a un umbral de ciclos (Ct) elevado (por consenso se admite que un Ct>30-35 equivaldría a una carga viral sin capacidad infectiva. Sin embargo, este criterio debe ser validado por el laboratorio responsable en cada caso).
• Los casos que hayan requerido ingreso hospitalario podránrecibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite aunque su RT-PCR siga siendo positiva, pero se deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 14 días desde el inicio de síntomas. En caso de enfermedad grave o inmunodepresión, este periodo se alargará a 21 días. A partir de este periodo, siempre bajo criterio clínico, se podrá finalizar el aislamiento si han transcurrido tres días desde la resolución de la fiebre y el cuadro clínico, y para su reincorporación se seguirán los mismos criterios que en el párrafo anterior.

*Se considera caso sospechoso de infección por SARS-CoV-2 a cualquier persona con un cuadro clínico de infección respiratoria aguda de aparición súbita de cualquier gravedad que cursa, entre otros, con fiebre, tos o sensación de falta de aire. Otros síntomas atípicos como la odinofagia, anosmia, ageusia, dolores musculares, diarreas, dolor torácico o cefaleas, entre otros, pueden ser considerados también síntomas de sospecha de infección por SARS-CoV-2 según criterio clínico (20, 21).

Cultivos de esputo y hemocultivos

En caso de neumonía y, por su implicación en el manejo, conviene considerar (8):

• Realización de cultivos de muestras de vías respiratorias (esputo) que ayuden a descartar otras causas de infección, coinfección o sobreinfección (virus respiratorios comunes, incluida la gripe, o cultivos bacterianos y/o fúngicos).
• Descartar otras posibles infecciones subyacentes como el VIH, hepatitis, HTLV, etc.
• Descartar una posible inmunodeficiencia, especialmente humoral, subyacente. Realizar cuantificación sérica de IgG, IgA, IgM.

Recoger además muestras de sangre para cultivo y así poder descartar otras causas de sepsis, especialmente pacientes con antecedentes epidemiológicos atípicos.

Las muestras deben recogerse antes de iniciar los antimicrobianos empíricos, si es posible (5).

Por el momento no se recomienda el aislamiento del virus en cultivos celulares (2, 4, 22, 33)  .

Pruebas de imagen

Radiografía de tórax: solicitar en todos los pacientes con sospecha de neumonía.

El patrón radiológico más frecuente en todas las series fue el infiltrado alveolar, con mayor frecuencia bilateral (1). En una revisión sistemática, en el 73% de los casos la neumonía fue bilateral, presentando en el 68,5% de los casos un patrón de vidrio esmerilado (9).

Si al paciente es preciso realizarle una radiografía de tórax (con proyecciones posteroanterior y lateral) se utilizará un aparato portátil para evitar traslados. El aparato deberá estar protegido por plásticos desechables y posteriormente se realizará limpieza y desinfección con productos con capacidad virucida (8).

Tomografía computarizada (TC) torácica

La indicación de TC torácico debe individualizarse. La realización de TC tórax de baja dosis para la detección de infección por SARS-CoV-2 puede valorarse, especialmente en las áreas geográficas más afectadas por el COVID-19, y para pacientes con radiografía de tórax normal con elevada sospecha clínica (8).

Aunque indica que la TC de tórax puede ser más sensible que la radiografía de tórax, el “American College of Radiology” recomienda no utilizar la TC de tórax para el cribado o el diagnóstico de COVID-19 y reservarla para pacientes hospitalizados y sintomáticos con indicaciones clínicas específicas, y enfatiza que una TC de tórax normal no significa que una persona no tenga infección por COVID-19, y una TC anormal no es específica para el diagnóstico de COVID-19 (4, 13). La “British Society of Thoracic Imaging” recomienda realizar TC en pacientes con sospecha clínica de COVID-19 que están gravemente enfermos si la radiografía de tórax es incierta o normal (5).

Los hallazgos más frecuentes consisten en opacificación en vidrio esmerilado con o sin anomalías consolidantes. El patrón de distribución más común es bilateral, periférico y con predominio de afectación de los lóbulos inferiores. Otros hallazgos menos comunes incluyen un patrón de pavimentación irregular (“pavimento loco” con opacificaciones en vidrio deslustrado y engrosamiento septal superpuesto), bronquiectasias, derrame pleural, derrame pericárdico y linfadenopatías. Ninguno de los hallazgos parece ser específico o diagnóstico para COVID-19.

Una revisión sistemática (10) publicada en mayo observó afectación bilateral en el 78,22% de los pacientes y una distribución periférica de las lesiones en el 65,35% de los casos (la distribución fue periférica más central en el 31,12% de los casos y  central en el 3,57%). Los hallazgos más comunes fueron las opacidades en vidrio esmerilado (58,05%), y la consolidación (44,18%) ; se encontró el hallazgo de opacidad en vidrio esmerilado asociada a la consolidación en el 53% de los casos. Otros hallazgos frecuentes fueron  broncograma aéreo (42,50%), opacidades lineales (41,29%), patrón "crazy paving" (23,57%) y engrosamiento septal interlobular (22,91%). Informan los autores que ninguno de estos hallazgos fue específico de la neumonía por COVID-19 y que  había un porcentaje relativamente alto de TC normales (13,31%); en consecuencia no se recomendaba el uso de CT como herramienta de cribado o como método diagnóstico de primera línea en la COVID-19.

En otra revisión sistemática publicada en octubre y con una amplia muestra (se incluyeron 103 estudios con un total de 9.907 pacientes COVID-19 confirmada) (11) los hallazgos de TC más comunes fueron opacidad en vidrio deslustrado (77,18%, IC 95% = 72,23-81,47), reticulación (46,24%, IC 95% = 38,51-54,14) y broncograma aéreo (41,61%, IC 95% = 32,78-51,01). El engrosamiento pleural (33,35%, IC 95% = 21,89-47,18) y el engrosamiento de la pared bronquial (15,48%, IC 95% = 8,54-26,43) fueron los principales hallazgos atípicos y de las vías respiratorias, respectivamente. Las lesiones se distribuyeron predominantemente de forma bilateral (75,72%, IC 95% = 70,79-80,06) y periféricamente (65,64%, IC 95% = 58,21-72,36). En el 8,20% (IC 95% = 6,30-10,61) de los pacientes no se encontraron hallazgos anormales.

De forma similar, otra revisión sistemática de publicación posterior (con 3.606 participantes de un total de 36 estudios) (53) encuentra que las opacidades en vidrio deslustrado representan la anomalía morfológica de la TC más significativa en los pacientes: mostraron  la prevalencia más alta al estar presentes en 34 de los 36 estudios (94,4%) y ausentes solo en 2 (5,6%) de los estudios. Las consolidaciones se describieron en 31/36 (86,1%) de los estudios. Otros patrones frecuentes fueron el patrón "crazing paving" (61,1%), el broncograma aéreo (44,4%) y el engrosamiento de septos interlobulillares (36,1%); en este estudio se describió el  derrame pleural como hallazgo de la TC en 16 de los estudios (44,4%). En cuanto a la distribución de las lesiones 23 de los 36 estudios (63,9%) informaron distribución bilateral y en 26 de los estudios (72,2%) las  lesiones fueron periféricas.  En esta revisión la sensibilidad combinada para el diagnóstico de la COVID-19 fue del 89% (IC del 95%: 80-96%) para la TC de tórax y del 98% (IC del 95%: 90-100%) para la RT-PCR. En relación a este aspecto los autores comentan que la menor sensibilidad combinada de la TC de tórax sugiere que esta técnica como procedimiento independiente podría no ser tan eficaz para diagnosticar a los pacientes con COVID-19 (más aún porque existe una superposición de anomalías morfológicas de la TC con otras neumonías causadas por otros virus).

Los niños pueden tener signos de neumonía en las imágenes de tórax a pesar de no tener síntomas o de tener síntomas mínimos (1, 5). Los hallazgos típicos en los niños son las opacidades nodulares pequeñas en vidrio esmerilado y, con menos frecuencia, las áreas de consolidación; las anormalidades son más comunes en los lóbulos inferiores y son predominantemente unilaterales; el derrame pleural es raro (5).

Como ocurre con las radiografías de tórax, la TC de tórax puede ser normal poco después de la aparición de los síntomas, y se desarrollan las alteraciones radiológicas anomalías durante el curso de la enfermedad. Sin embargo, también se han identificado anomalías en la TC de tórax en pacientes antes del desarrollo de los síntomas e incluso antes de la detección de ARN viral en muestras de las vías respiratorias superiores.

En cuanto a la evolución de las lesiones, en un sumario de evidencia (19) se describen 4 etapas: 1) etapa temprana (0 a 4 días después del inicio de los síntomas) con opacidades en vidrio esmerilado fundamentalmente en lóbulos inferiores (bilateral o unilateralmente); 2) etapa progresiva (5 a 8 días) con propagación rápida y afectación de múltiples lóbulos con opacidades en vidrio esmerilado, patrón de pavimentación irregular y consolidación; 3) estadio pico (9 a 13 días) con aumento de hallazgos y mayor prevalencia de consolidación densa; y 4) etapa de absorción (más de 14 días) con absorción gradual de la consolidación durante el mes siguiente o más; ya no se observa patrón de pavimentación irregular.

Respecto a los hallazgos en el TC de tórax en personas asintomáticas, en un metanálisis que incluyó 7 estudios se describen los resultados del TC en un total de 231 casos asintomáticos de COVID-19 (32). La estimación combinada de la tasa global de resultados positivos de la TC de tórax entre los casos asintomáticos fue del 63% (IC del 95%: 44-78%). De los 231 casos, 155 fueron seguidos para valorar el desarrollo posterior de síntomas; 90/155 permanecieron asintomáticos y 65/155 desarrollaron síntomas durante el período de estudio (que varió entre siete y 30 días de seguimiento). La estimación combinada de la tasa de hallazgos positivos en la TC de tórax fue del 62% (IC del 95%: 38-81%) en los casos que permanecieron asintomáticos, mientras que fue del 90% (IC del 95%: 49-99%) en los casos que desarrollaron síntomas. Entre los casos inicialmente asintomáticos con hallazgos positivos en la TC, la estimación combinada de la tasa general de desarrollo de síntomas posteriores fue del 26% (IC del 95%: 14-43%). Entre los hallazgos de la TC, los más común fue encontrar opacidades en vidrio esmerilado, de forma aislada (en 67/231 pacientes) o junto con otros hallazgos (como  consolidaciones o engrosamiento del tabique interlobulillar). Los hallazgos fueron de forma más frecuente periféricos y bilaterales.

Para los autores el estudio demuestra que la TC de tórax puede ser anormal en casos asintomáticos de COVID-19, aunque consideran que no debería utilizarse como herramienta de detección. También plantean que los clínicas deberían considerar COVID-19 en casos con hallazgos positivos en la TC de tórax, incluso sin síntomas clínicos y que  los individuos asintomáticos con hallazgos positivos en la TC de tórax deberían ser seguidos de cerca, ya que una proporción significativa eventualmente desarrollará síntomas.

La colaboración Cochrane iberoamericana incluyó el 29 de julio la pregunta clínica(14) ¿Cuál es el rendimiento diagnóstico de la TC de tórax comparada con la RT-PCR en la identificación de casos de COVID 19?. En la búsqueda se identificaron nueve revisiones sistemáticas y 141 estudios primarios de los cuales solo una revisión sistemática(23) informaba de resultados que respondían a la pregunta formulada. Dicha RS incluyó 68 estudios que cumplían con los criterios de inclusión, de los cuales 63 (n = 6.218) evaluaron el TC de tórax en pacientes de ambos sexos entre los 3 y 70 años. Solamente seis estudios informaron tanto la sensibilidad como la especificidad, comparada con la RT-PCR. El grado de heterogeneidad fue elevada y el de sesgo medio moderado, con una calidad de la evidencia baja o muy baja para los datos de sensibilidad y especificidad.

• La estimación de la sensibilidad del TC de tórax basada en el total de estudios fue del 94% (IC 95% 91-96%)
• La estimación de la especificidad de la TC de tórax basada en el total de estudios fue del 37% (IC 95% 26-50%).
• La proporción de pacientes con hallazgos en la TC y resultados negativos de RT-PCR (“falsos positivos” teniendo la prueba como referencia) resultó considerablemente alta: de un 45,5%.

Tras resumir los hallazgos de esta revisión sistemática, los autores de la pregunta clínica concluyen que el TC de tórax no se considera una prueba que pueda sustituir a la RT-PCR en el diagnóstico inicial de la COVID-19, dada la alta tasa de hallazgos en el estudio de imagen, en pacientes con pruebas de RT-.PCR negativas. Por esta razón, las dos pruebas aportan información complementaria que permite establecer el diagnóstico en determinadas situaciones clínicas. Añaden como mensaje clave que el uso de la TC de tórax como prueba inicial de diagnóstico de la COVID-19, especialmente en escenarios de baja prevalencia, implicaría un alto consumo de recursos del sistema de salud sin aumentar el beneficio en la identificación de casos. Aún en escenarios de mayor prevalencia (>30%),el TAC de tórax no logra sustituir a la RT-PCR en el diagnóstico de la enfermedad.

Ecografía pulmonar (EP):

En el momento actual, la evidencia disponible sobre el papel de la EP en el diagnóstico de la neumonía por COVID-19 sigue siendo escasa y no permite obtener conclusiones definitivas. Sin embargo, los datos publicados parecen indicar, en general, que la EP muestra una precisión diagnóstica similar a la TC de tórax y superior a la RT en la detección de anomalías pulmonares en pacientes con COVID-19. Este hecho, junto con la mayor accesibilidad de la prueba y los menores riesgos para el paciente, sugieren que, en determinados contexto clínicos, se podría considerar la realización de una EP para el diagnóstico inicial de una neumonía por COVID-19. Se ha de asumir, no obstante, que dada la proximidad entre el profesional que realiza la prueba y el paciente, y el tiempo de exposición, deben adoptarse precauciones específicas de prevención y control de la infección.

En diciembre de 2020 se ha publicado un documento de consenso canadiense(54) que tiene como objetivo establecer recomendaciones sobre el uso de EP en la evaluación de pacientes sintomáticos hospitalizados en áreas de medicina general con sospecha de COVID‐19 o enfermedad confirmada (se excluyen por tanto los pacientes críticamente enfermos ingresados en unidades de cuidados intensivos y los pacientes ambulatorios).

Se describen a continuación las recomendaciones obtenidas por consenso. En resumen, los autores del documento recomiendan, en pacientes sintomáticos hospitalizados con COVID-19 conocido o sospechado, el uso de EP para: (1) respaldar el diagnóstico de neumonitis pero no para diagnosticar la COVID-19, (2) descartar las características de la ecografía que puedan motivar un estudio adicional (como la presencia de un derrame pleural compleja) (3) monitorizar a pacientes con cambios en el estado clínico, y (4) evitar imágenes adicionales innecesarias para pacientes cuya probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o superpuesto es baja. No recomiendan el uso de EP para orientar las decisiones de ingreso y alta. Y no recomiendan las EP seriadas de rutina en pacientes sin cambios en su condición clínica.

Recomendaciones:

A. En general:

1. Además de las regiones de exploración pulmonar habituales, las zonas pulmonares posteriores del paciente deben explorarse siempre que sea posible. (Recomendación fuerte, RF)
2. La neumonitis en las imágenes de EP está respaldada por los siguientes hallazgos: irregularidad pleural; líneas B irregulares que pueden ser focales, multifocales o confluentes; consolidación subpleural; y derrame pleural localizado / focal. Estos hallazgos pueden estar presentes en cualquier combinación y no son diagnósticos de COVID‐19. (RF)
3. En pacientes con enfermedad pulmonar pleural o intersticial preexistente, recomendamos que los hallazgos de la EP se interpreten con precaución. (RF)
4. La presencia de cualquiera de los siguientes hallazgos en las imágenes de EP debería motivar un estudio adicional, ya que se considera que es menos probable para COVID‐19: consolidación grande y derrame pleural grande o complejo. (RF)
5. En un paciente con sospecha de COVID-19, mientras se realiza el examen ecográfico, recomendamos evaluar simultáneamente la presencia / ausencia de neumotórax. (RF)
6. No recomendamos que las decisiones de ingreso se tomen sobre la base de la gravedad de los hallazgos de la EP. (Recomendación débil, RD)
7. No recomendamos que las decisiones de alta se tomen sobre la base de los hallazgos de la EP. (RD)
8. Para los pacientes ingresados, no recomendamos que se realicen exámenes seriados de EP de manera rutinaria sino hay cambios en la condición clínica. (RD)
9. En el caso de los pacientes ingresados, se deberían realizar exploraciones seriadas de EP en presencia de un cambio en el estado clínico. (RF)

B. Evaluación de pacientes con síntomas moderados o graves

10. La EP debería ser la prueba de imagen inicial de elección. (RF)
11. Los hallazgos positivos de EP para neumonitis no diagnosticarían COVID-19 pero apoyarían el diagnóstico de neumonitis. (RF)
12. Los resultados positivos de la EP para la neumonitis pueden descartar la necesidad de obtener imágenes adicionales si la probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o superpuesto es baja. (RF)
13. Los hallazgos de EP completamente negativos para la neumonitis reducirían la probabilidad de COVID‐19. Se recomienda un estudio adicional para otras causas de síntomas pulmonares. (RF)

B.1.Si ya se ha realizado una radiografía de tórax (RT)

14. Si los resultados de la RT son negativos, a continuación se debería realizar una EP. (RF)
15. Si los resultados de la RT son negativos, los resultados positivos de la EP para neumonitis pueden descartar la necesidad de realizar estudios de imagen adicionales si la probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o secundario es baja. (RF)
16. Si los hallazgos de la RT son negativos, los hallazgos de EP negativos para neumonitis deberían dar lugar a un estudio adicional. (RF)
17. Si los hallazgos de la RT son positivos para neumonitis, y la probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o secundario es baja, se debería realizar una EP. (RD)

B.2. Si ya se realizó una TC de tórax

18. Si los hallazgos de la TC de tórax son positivos para neumonitis sin características preocupantes adicionales, y la probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o secundario es baja, no recomendamos realizar un examen ecográfico (RD)
19. Si los hallazgos de la TC de tórax son negativos para neumonitis u otras características preocupantes como embolia pulmonar, y la probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o secundario es baja, no recomendamos realizar un examen ecográfico. (RD)

C. Evaluación de pacientes con síntomas mínimos

20. La EP debería ser la prueba de imagen inicial de elección. (RF)

C.1.Si ya se ha realizado una RT

21. Los hallazgos negativos de RT por sí solos son insuficientes para descartar neumonitis; se recomiendan imágenes de tórax adicionales como la EP. (RF)
22. Los hallazgos negativos de la RT y los hallazgos positivos de la EP apoyarían el diagnóstico de neumonitis. (RF)
23. Los hallazgos negativos de la RT y los hallazgos negativos de la EP son suficientes para descartar neumonitis; no recomendamos la obtención de imágenes adicionales si la probabilidad previa a la prueba de un diagnóstico alternativo o secundario es baja. (RF)
24. Los hallazgos positivos de la RT para neumonitis sin características preocupantes adicionales apoyarían el diagnóstico de neumonitis. No obstante, se puede considerar realizar técnicas de imagen adicionales como la EP.

En cuanto al rendimiento diagnóstico de la prueba, en un estudio de validación también publicado en diciembre de 2020 (55) se analizaron los hallazgos ecográficos registrados de  pacientes atendidos en urgencias  de un hospital alemán durante el mes de abril de 2020 (de forma ciega respecto a la información clínica de los pacientes); los resultados se compararon con los resultados de la prueba RT-PCR y los de la TC de tórax. Durante el período de estudio, de 2.236 pacientes que acudieron al servicio de urgencias, 203 pacientes con síntomas respiratorios fueron evaluados para el SARS-CoV-2, o fueron transferidos de médicos de atención primaria por deterioro clínico persistente debido a una infección  SARS-CoV-2 ya confirmada (n = 24). Se excluyó a 68 (33,5%) pacientes que no tenían un estudio ecográfico documentado en el registro o probablemente no se sometieron a dicho estudio. En total 135 (66,5%) pacientes fueron sometidos a una EP y fueron incluidos en el estudio. De este grupo, 96 pacientes (71,1%) dieron negativo para el SARS-CoV-2 por RT-PCR, 39 pacientes (28,9%) dieron positivo o ya tenían un resultado positivo. En la evaluación de los hallazgos de la EP 52 (38,5%) pacientes presentaron patrones consistentes con COVID-19 y en 83 (61,5%) los hallazgos se consideraron no típicos de COVID-19. La sensibilidad de la EP para el diagnóstico de COVID-19 fue del 76,9% y la especificidad fue del 77,1% en comparación con los resultados de la RT-PCR. El valor predictivo positivo calculado fue del 57,7% y el valor predictivo negativo del 89,2%. La comparación de la EP con los resultados de la TC de tórax dio como resultado una sensibilidad del 65,0% y una especificidad del 72,7%.

Se puede obtener más información sobre la EP en el proceso diagnóstico de la COVID-19 en una pregunta publicada en el banco de preguntas de Preevid en septiembre de 2020 (ver pregunta).

Pruebas de imagen torácica:

El 11 de junio fue publicada una guía rápida de la OMS sobre el uso de pruebas de imagen en la COVID-19 (24). Este documento contiene recomendaciones para el uso de pruebas de imagen torácicas (incluida la radiografía de tórax, la TC y la ecografía pulmonar) en el contexto de la atención aguda de pacientes adultos con sospecha de COVID-19 o con COVID-19 probable o confirmado. Además, el documento incluye un anexo en el cual se proporciona orientación adicional sobre la prevención y el control de infecciones durante la realización los procedimientos de imágenes médicas.

Las recomendaciones que establece el documento son:

1. En contactos asintomáticos de pacientes con COVID-19, la OMS sugiere no utilizar pruebas de imagen de tórax (PIT) para el diagnóstico de la COVID-19 (recomendación condicional, basada en la opinión de expertos). Observación: Debería realizarse una RT-PCR  para confirmar el diagnóstico de COVID-19.
2. 1. En pacientes sintomáticos con sospecha de COVID-19, la OMS sugiere no utilizar PIT para el diagnóstico de COVID-19 cuando las pruebas de RT-PCR están disponibles con resultados oportunos en cuanto a tiempo (recomendación condicional, basada en baja evidencia de certeza). Observación: Debería realizarse una RT-PCR  para confirmar el diagnóstico de COVID-19.
   2. En pacientes sintomáticos con sospecha de COVID-19, la OMS sugiere utilizar PIT para el diagnóstico de COVID-19 cuando: (1) la prueba de RT-PCR no está disponible; (2) la prueba de RT-PCR está disponible, pero los resultados se retrasan; y (3) la prueba inicial de RT-PCR es negativa, pero existe una alta sospecha clínica de COVID-19 (recomendación condicional, basada en evidencia de baja certeza). Señala que los pacientes que probablemente se beneficien de la realización de una PIT son aquellos que: tienen síntomas y / o signos graves en el examen físico; requieren procedimientos de emergencia u otras intervenciones urgentes (por ejemplo, por un accidente cerebrovascular o necesidad de hemodiálisis); tienen presentaciones que podrían representar complicaciones de la COVID-19 (por ejemplo, neumonía, trombosis arterial pulmonar o tromboembolismo pulmonar); deben ser ingresados independientemente del diagnóstico (por ejemplo, la enfermedad es grave o es probable que progrese), para ayudar a decidir si se ingresan en una planta COVID-19 o una planta no COVID-19); necesitan ser trasladados a otra instalación; viven con personas de alto riesgo si se infectan con COVID-19 (por ejemplo, inmunocomprometidos, personas mayores de 60 años); viven en hogares pequeños, hogares superpoblados o entornos densamente poblados, donde el aislamiento es muy difícil de implementar; viven en comunidades con personas de alto riesgo, como residencias de ancianos.
   3. En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, actualmente no hospitalizados  y con síntomas leves, la OMS sugiere usar PIT además de la evaluación clínica y de laboratorio para decidir sobre el ingreso hospitalario versus el alta domiciliaria (recomendación condicional, basada en la opinión de expertos). Como observación señala que los pacientes que probablemente se beneficien son aquellos que: tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad; tienen comorbilidades asociadas (por ejemplo, diabetes, hipertensión, enfermedad cardíaca, obesidad) u otras enfermedades crónicas que pueden descompensarse y / o tienen más de 60 años de edad; conviven con individuos con alto riesgo de morbilidad y mortalidad asociadas con la COVID-19 (por ejemplo, personas mayores de 60 años, inmunocomprometidos), ya sea en el hogar o en una residencia; viven en hogares pequeños, hogares superpoblados o entornos densamente poblados donde el aislamiento es muy difícil de implementar; representan un mayor riesgo de diseminación dentro de su comunidad debido a sus circunstancias laborales, sociales u otras.
   4. En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, actualmente no hospitalizados  y con síntomas moderados a severos, la OMS sugiere usar PIT además de la evaluación clínica y de laboratorio para decidir sobre el ingreso en planta versus el ingreso en la UCI (recomendación condicional, basado en evidencia de muy baja certeza). Se matiza al respecto que los pacientes que probablemente se beneficien son aquellos que: tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad (por ejemplo, pacientes con comorbilidades); no responden al tratamiento suplementario (por ejemplo, suplementos de oxígeno); que presentan deterioro clínico agudo sin explicación.
   5. En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, actualmente hospitalizados y con síntomas moderados a severos, la OMS sugiere usar PIT además de la evaluación clínica y de laboratorio para informar el manejo terapéutico (recomendación condicional, basada en evidencia de certeza muy baja). En este caso se indica que los pacientes que probablemente se beneficien son aquellos que: tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad; no responden al tratamiento (suplementación de oxígeno); tienen con sospecha clínica de fibrosis pulmonar, trombosis de la arteria pulmonar o de tromboembolismo pulmonar.
   6. En pacientes hospitalizados con COVID-19 cuyos síntomas se resuelven, la OMS sugiere no utilizar PIT además de la evaluación clínica y / o de laboratorio para tomar una decisión con respecto al alta (recomendación condicional, basada en la opinión de expertos). Como observación añade que, en esta situación, los pacientes que probablemente se beneficien de las PIT son aquellos que: han tenido una forma grave de COVID-19; o tiene enfermedad pulmonar crónica preexistente.

En cuanto a la elección de la PIT a utilizar, los autores de la guía comentan que se ha de considerar lo siguiente:

• En comparación con la TC de tórax, la radiografía de tórax parece tener una menor sensibilidad y podría tener una mayor especificidad. La radiografía de tórax requiere menos recursos, se asocia con dosis de radiación más bajas, es más fácil de repetir secuencialmente para controlar la progresión de la enfermedad y se puede realizar con un equipo portátil en el punto de atención (lo que minimiza el riesgo de infección cruzada relacionada con el transporte de pacientes).
• La TC de tórax tiene una sensibilidad relativamente alta pero una especificidad relativamente baja y puede ser útil en pacientes con algunas enfermedades pulmonares preexistentes. Sin embargo, la ausencia de signos radiológicos de neumonía no puede excluir por completo una infección viral.
• La ecografía pulmonar tiene evidencia de muy baja certeza que respalda su precisión diagnóstica, pero podría ser útil con la experiencia adecuada como una modalidad complementaria o alternativa (por ejemplo, en mujeres embarazadas o niños). La ecografía pulmonar se puede realizar en el punto de atención, pero requiere una mayor proximidad física del profesional al paciente durante un período más prolongado y requiere precauciones específicas de prevención y control de infecciones.
• Se deberían considerar los diagnósticos diferenciales y las posibles complicaciones para cada caso específico (por ejemplo, angiografía por TC para tromboembolismo pulmonar, ultrasonido para derrames pleurales y afecciones cardíacas) al elegir la modalidad de imagen.
• La elección debería hacerse a través de la toma de decisiones compartida que involucra al médico solicitante, al radiólogo y al paciente siempre que sea posible. Si es factible, se debería proporcionar al paciente información sobre la modalidad de imagen que se utilizará y la probabilidad de requerir procedimientos de imagen posteriores.
• Cuando hay un deterioro clínico, se debería considerar el aspecto sistémico de la COVID-19, en particular las localizaciones cardíaca, cerebral, renal y gastrointestinal.

Una revisión sistemática Cochrane (44), publicada el 26 de noviembre, tiene como objetivo determinar la exactitud diagnóstica de las imágenes de tórax (TC, radiografía y ecografía) en personas con sospecha de COVID‐19.

Se incluyeron 34 estudios: 30 eran estudios transversales con 8.491 participantes con sospecha de COVID‐19, de los cuales 4.575 (54%) tuvieron un diagnóstico final de COVID‐19; cuatro eran estudios de casos y controles con 848 casos y controles en total, de los cuales 464 (55%) tuvieron un diagnóstico final de COVID‐19. La TC de tórax se evaluó en 31 estudios (8.014 participantes, 4.224 (53%) casos COVID-19), la radiografía de tórax en tres estudios (1.243 participantes, 784 (63%) casos) y la ecografía pulmonar en un estudio (100 participantes, 31 (31%) casos).

Respecto a las características de los estudios:

El 26% (9/34) de todos los estudios estaban disponibles sólo como “preprint”. Se realizaron 19 estudios en Asia, 10 en Europa, cuatro en América del Norte y uno en Australia. Dieciséis estudios incluyeron solo adultos, 15 estudios incluyeron adultos y niños y uno incluyó solo niños (2 estudios no informaron las edades de los participantes). Veinticuatro estudios incluyeron pacientes hospitalizados, 4 estudios incluyeron pacientes ambulatorios, mientras que los 6 estudios restantes se realizaron en contextos poco claros. La mayoría de los estudios incluidos tenían un riesgo de sesgo alto o incierto con respecto a la selección de los participantes, la prueba índice, el estándar de referencia y el flujo de participantes.
Y en cuanto a los resultados: 

• Para la TC de tórax en participantes con sospecha de COVID-19 la sensibilidad varió del 57,4% al 100% y la especificidad varió del 0% al 96,0%. La sensibilidad combinada de la TC de tórax en los participantes con sospecha de COVID‐19 fue del 89,9% (IC del 95%: 85,7 a 92,9) y la especificidad combinada fue del 61,1% (IC del 95%: 42,3 a 77,1).
• Para la radiografía de tórax en participantes con sospecha de COVID-19 la sensibilidad varió del 56,9% al 89,0% y la especificidad del 11,1% al 88,9%.
• La sensibilidad y especificidad de la ecografía pulmonar en los participantes con sospecha de COVID-19 fueron del 96,8% y el 62,3%, respectivamente.
• No fue posible realizar un metanálisis para la radiografía de tórax o la ecografía debido al número limitado de estudios incluidos.

Los autores concluyen que la incertidumbre resultante del riesgo de sesgo alto o poco claro y la heterogeneidad de los estudios incluidos limitan la capacidad para extraer conclusiones confiables basadas en los resultados. No obstante, indican que la evidencia sugiere que la TC de tórax es mejor para descartar la infección por COVID‐19 que para distinguirla de otros problemas respiratorios; por lo tanto, su utilidad puede limitarse a excluir la infección por COVID-19 en lugar de distinguirla de otras causas de infección pulmonar. Debido a la disponibilidad limitada de datos, las estimaciones de precisión de la radiografía de tórax y la ecografía de los pulmones para el diagnóstico de COVID-19 en los participantes sospechosos deberían interpretarse con cuidado.

Tests serológicos

En la actualización de diciembre de 2020 del documento técnico del Ministerio de Sanidad sobre detección precoz, vigilancia y control de la COVID-19 (20) , se indica que “ No se recomienda la realización de ningún tipo de pruebas serológicas para el diagnóstico de infección activa ni en personas con síntomas ni en asintomáticos.”

En un documento de consenso sobre Diagnóstico por el laboratorio del virus SARS-CoV-2 (publicado el 24 de abril por la Vocalía Nacional de Analistas Clínicos) (15) se indicaba  respecto a las técnicas de detección de anticuerpos que:

• Los test de anticuerpos totales miden la totalidad de anticuerpos en respuesta a este virus, y deben positivizarse un par de días antes que el resto de inmunoglobulinas.
• Estas técnicas, tratan de detectar la respuesta inmune de nuestro organismo al virus, por lo que no son adecuadas para detectar el periodo agudo de la enfermedad.
• Estas técnicas se pueden realizar en:  suero,  plasma,  sangre completa o sangre capilar (aunque se destaca que en este caso la sensibilidad es menor y la posibilidad de encontrar falsos negativos mayor).
• En cuanto a la sensibilidad describe que:
• Las técnicas serológicas de detección de anticuerpos realizadas en ensayos de Enzimoinmunoanálisis (ELISA) y Quimioluminiscencia tienen diferentes sensibilidades dependiendo del día en que se haya realizado la muestra desde el inicio de los síntomas (ver tabla).
• En cuanto a las técnicas serológicas mediante inmunocromatografías, hay que valorar y conseguir validaciones externas porque las sensibilidades y especificidades varían mucho de una técnica a otra. Por lo tanto, todavía debemos tener precaución ante los resultados de técnicas todavía poco instauradas, que deben valorarse en el contexto clínico de cada paciente, asumiendo también la posibilidad de falsos positivos y falsos negativos en los resultados.

También el 24 de abril el Ministerio de Sanidad,  en colaboración con la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica publicó un documento técnico (17) sobre la interpretación de las pruebas diagnósticas frente a SARS-CoV-2.

Describe el documento que actualmente están disponibles diferentes pruebas que pueden resumirse en los siguientes grupos: 

• Detección de RNA mediante RT-PCR en tiempo real.
• Detección antígenos virales (Ag).
• Detección de anticuerpos totales (Ab).
• Detección anticuerpos IgM o IgG (IgM, IgG).

Considerando que las técnicas existentes en el mercado tienen una especificidad mayor del 95%, en el documento se incluyen unas tablas que resumen la interpretación de los resultados positivos de estas pruebas, en función de la prueba realizada o la combinación de pruebas realizadas, y los resultados obtenidos.

La interpretación del resultado positivo de la RT-PCR o Ag, anticuerpos totales, IgM e IgG si se hacen conjuntamente sería:

probabilidad de transmisión. * La consideración en este grupo de IA o IR se mantendrá durante un plazo de 7 días después del cual serán considerados respectivamente IR otros 7 días o IP de forma permanente.

Respecto al papel de los tests serológicos en el proceso diagnóstico, en la guía de práctica clínica de los “National Institutes of Health” (NIH) sobre el tratamiento de la COVID-19 (25), se indica que los tests serológicos actuales tienen limitaciones en su rendimiento y su capacidad para determinar si un paciente es inmune a la infección por SARS-CoV-2; a la luz de estas limitaciones, el panel de expertos que elabora la guía recomienda:

• no usar pruebas serológicas como la única base para el diagnóstico de infección aguda por SARS-CoV-2 (AIII).
• no usar pruebas serológicas para determinar si una persona es inmune a la infección por SARS-CoV-2 (AIII).

Una revisión sistemática Cochrane (26) (que incluyó 54 estudios y 15.976 muestras evaluadas) encontró que la sensibilidad de las pruebas de anticuerpos está muy relacionada con el momento en que se realiza la prueba. Las pruebas de los anticuerpos IgG e IgM entre 8 y 14 días después del inicio de los síntomas identificaron correctamente solo al 70% de las personas que tenían COVID-19. Sin embargo, cuando los investigadores analizaron los datos reportados entre 15 y 35 días después de que los síntomas comenzaron, las pruebas de anticuerpos detectaron con precisión más del 90% de las personas con COVID-19. No hay estudios suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas de anticuerpos más allá de los 35 días posteriores al comienzo de los síntomas. Las pruebas solo diagnosticaron erróneamente COVID-19 en 1% a 2% de las personas sin la infección.

Concluyen los autores que es probable que las pruebas de anticuerpos tengan un papel útil para detectar infecciones previas de SARS-CoV-2 si se usan 15 o más días después del inicio de los síntomas. Sin embargo, actualmente se desconoce la duración de los aumentos de anticuerpos, y hay muy pocos datos más allá de los 35 días posteriores al inicio de los síntomas. Por lo tanto, no están seguros de la utilidad de estas pruebas para las encuestas de seroprevalencia con fines de gestión de la salud pública.

Como limitación también destaca que la sensibilidad se evaluó principalmente en pacientes hospitalizados, por lo que no está claro si las pruebas pueden detectar niveles de anticuerpos más bajos que probablemente se vean con la enfermedad COVID-19 leve y asintomática.

En un metaanálisis publicado en agosto (34) se evalúa igualmente la precisión diagnóstica de los tests serológicos para COVID-19. Se incluyeron 5 estudios con 1.166 pacientes adultos con COVID-19 en los que se habían realizado tests serológicos y RT-PCR como método diagnóstico de confirmación. De entre los pacientes, 623 tenían la enfermedad (prevalencia de COVID-19 en la población estudiada del 53,43%).Tras analizar los resultados:

• Con respecto al diagnóstico de infección previa por SARS-CoV-2 basado en pruebas serológicas ELISA, en comparación con el estándar de referencia (RT-PCR), la sensibilidad y especificidad combinadas para IgG fueron del 81% (IC 95%: 61 a 92) y 97% (IC 95%: 78 a 100), respectivamente. El CP + para la prueba de IgG fue 28,63 (IC 95%: 2,88 a 284,69) con un CP - de 0,20 (IC 95%: 0,09 a 0,45). La OR diagnóstica fue 144 (IC95%: 8 a 2650) y la precisión diagnóstica (curva ROC) fue del 93% (IC 95%, 91 a 95).
• Para el COVID-19 agudo o activo, la sensibilidad y la especificidad combinadas para los anticuerpos IgM fueron del 80% (IC 95%: 57 a 92) y 96% (IC 95%: 81 a 99), respectivamente. Los CP + y - para las pruebas serológicas basadas en IgM fueron 18,8 (IC 95%: 3,4 a 105,7 ) y 0,21 (IC del 95%: 0,08 a 0,53). La OR diagnóstica fue 90 (IC 95%, 8 a 1058) y a precisión diagnóstica fue del 95% (IC 95%: 92 a 96).
• Respecto a la utilidad clínica: sobre la base de la prevalencia del 50%, se determinó que el VPP y el VPN eran del 96% y 77% para IgG y del 95% y 82% para IgM, respectivamente.

Los autores concluyen que los resultados del metanálisis muestra una sensibilidad y especificidad subóptimas de las pruebas de diagnóstico serológicas para el SARS-CoV-2 y sugieren que, en el momento actual, la utilización aislada de una prueba de anticuerpos es de escasa utilidad para orientar las decisiones políticas futuras y servir como hoja de ruta para reabrir la economía global.

En una respuesta clínica Cochrane (45) basada en la revisión sistemática mencionada arriba (26) se señala que utilizando RT‐PCR como estándar de referencia, en pacientes  hospitalizados con sospecha de infección o infección confirmada por SARS‐CoV‐2, los revisores informaron la sensibilidad de las pruebas de determinación de IgG  e IgM (solo o en combinación) para la detección de la infección por SARS‐CoV‐2 en cinco puntos temporales. Para la IgG sola, la sensibilidad combinada promedio fue del 29,7% a los 1 a 7 días, 66,5% a los 8 a 14 días, 88,2% a los 15 a 21 días, 80,3% a los 22 a 35 días y 86,7% a los 35 días. Las sensibilidades agrupadas para IgM sola fueron 23,2%, 58,4%, 75,4%, 68,1% y 53,9%, respectivamente. Las sensibilidades agrupadas para IgG / IgM fueron 30,1%, 72,2%, 91,4%, 96,0% y 77,7%, respectivamente. Según estas sensibilidades combinadas y la prevalencia de COVID‐19 del 20%, el número de falsos negativos por 1.000 personas con sospecha de COVID‐19 analizadas varió de 8 (IgG / IgM a los 22 a 35 días) a 154 (IgM a los 1 a 7 días). Los revisores agruparon las especificidades en todos los puntos de tiempo para cada prueba; la especificidad promedio fue > 98% para IgG e IgM solas y en combinación. Vale la pena señalar que todos los estudios incluidos tuvieron un alto riesgo de sesgo en al menos uno de los cuatro criterios de calidad evaluados. Los revisores afirmaron que se desconoce la duración del aumento en los niveles de anticuerpos, que la sensibilidad es demasiado baja en la primera semana posterior al inicio de los síntomas para ser utilizada para el diagnóstico primario de COVID-19, y que hay muy pocos datos después de los 35 días posteriores al comienzo de los síntomas.

En cuanto a la utilidad diagnóstica de los test serológicos rápidos:

En un metanálisis (27) publicado el 18 de mayo se evaluó la fiabilidad de los tests de diagnóstico rápido de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 partiendo de los datos de 10 estudios con un total de 23 estimaciones y  2.252 muestras analizadas (1.030 muestras positivas para SARS-CoV-2 frente a 1.222 muestras negativas). El valor de la especificidad, osciló entre el 80%  y  el 100%; la estimación agrupada fue del  98,0% (IC 95% 95,8-99,0), con una sustancial heterogeneidad (I2 = 72%, p = 0,16). El valor de la sensibilidad osciló entre el 18,4% y el 93,3%. La estimación agrupada fue del 64,8% (IC 95% 54,5-74,0), y nuevamente se identificó una sustancial heterogeneidad  (I2 = 86%; p <0,01). Se determinó un cociente de probabilidad positivo acumulativo de 14,2 (IC 95%: 8,7-23,2), con un cociente de probabilidad negativo correspondiente de 0,4 (IC del 95%: 0,2-0,5), es decir, mientras que una prueba positiva se asoció con una evidencia relativamente fuerte de enfermedad, una prueba negativa fue de escasa utilidad para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2. Los autores concluyen que el uso de los tests serológicos rápidos  es actualmente cuestionable para fines clínicos y no puede sustituir otras pruebas moleculares más fiables, como la RT-PCR. Sin embargo, las limitaciones de la presente revisión, como el pequeño número de estudios, los pequeños tamaños de muestra y la significativa  heterogeneidad entre los estudios, justifican la necesidad de investigación adicional de alta calidad en este campo.

De otro metanálisis más reciente (28) (con 40 estudios incluidos y un total de 29.842 tests evaluados), sobre la precisión diagnóstica de los tests serológicos en general, respecto a las pruebas que se basan en la inmunocromatografía (“lateral-flow”) describe una sensibilidad combinada del 66,0% (49,3% al 79,3%); en todos los análisis, la sensibilidad combinada fue menor para estos tests en comparación con las  técnicas serológicas de ELISA o quimioluminiscencia. El metanálisis concluye que, actualmente, la evidencia disponible no respalda el uso continuo de las pruebas serológicas rápidas.

Tecnología CRISPR

El 27 de julio el grupo de análisis científico sobre el coronavirus SARS-CoV-2 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) publicó un informe(29) en el que se analizan las posibilidades que supone la aplicación de las herramientas CRISPR en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 así como sus posibles ventajas e inconvenientes respecto al diagnóstico con RT-PCR.

Entre las ventajas estarían las siguientes:

• Facilidad para conseguir los reactivos necesarios para llevar a cabo la prueba.
• Posibilidad de hacer la prueba en el mismo sitio donde se toma la muestra, sin necesidad de trasladarse a laboratorios especializados.
• Desarrollo de kits diagnósticos más sencillos y accesibles.
• Reducción en el tiempo de entrega de los resultados, que podrían obtenerse en menos de una hora.
• Menor precio por prueba que la RT-PCR.

Sin embargo, actualmente todavía no se ha confirmado la sensibilidad y fiabilidad de CRISPR como herramienta diagnóstica en COVID-19, por lo que hay que validarla en grandes grupos de pacientes: se hace necesaria una validación de los métodos propuestos en grandes cohortes de pacientes COVID19 bien diseñadas que recojan la complejidad diagnóstica que requiere la enfermedad, comparando los resultados con el gold standard actual (la RT-PCR en tiempo real) e incluyendo pacientes de edades y sexo diferentes, tanto con diferentes grados de enfermedad (desde individuos asintomáticos hasta pacientes que requieran hospitalización y cuidados intensivos), así como pacientes con diferentes cargas virales.

El informe indica que si se confirman sus niveles de fiabilidad, las herramientas de diagnóstico de COVID-19 basadas en CRISPR pueden suponer un espaldarazo a la estrategia ‘testar-trazar-aislar’, tan necesaria para frenar la transmisión del virus.

Pruebas rápidas de antígenos

Al igual que la RT-PCR las denominadas pruebas rápidas basadas en antígenos tienen como objetivo detectar la presencia del virus y, en consecuencia, estarían orientadas al diagnóstico de la infección aguda por SARS-CoV-2. Estas pruebas detectan fragmentos de proteínas del virus analizando muestras recolectadas de hisopos de la cavidad nasal; se pueden realizar fácilmente en el punto de atención al paciente y, además, con un tiempo de obtención de resultados más rápido que la RT-PCR. Sin embargo, los datos sobre el rendimiento de las pruebas de antígenos para el SARS-CoV-2 son limitados y, por lo general, muestran que estas pruebas, aunque son muy específicas, son menos sensibles que la RT-PCR. En consecuencia, dada la posibilidad de resultados falsos negativos una prueba de antígeno negativa no descarta la infección por SARS-CoV-2 y un resultado negativo de la prueba de antígenos deben confirmarse utilizando una RT-PCR si la sospecha clínica es alta(4,5).

Una reciente revisión Cochrane “viva” (30) (que implica que la evidencia se irá actualizando según se vaya publicando) se plantea como objetivo evaluar la exactitud diagnóstica de las pruebas rápidas de antígeno y moleculares para determinar si una persona tiene actualmente una infección por el SARS-CoV-2 (en la comunidad o en la atención primaria u hospitalaria). Respecto a las pruebas de antígenos (ocho evaluaciones en cinco estudios con 943 muestras), se observó que la sensibilidad varió considerablemente (del 0% al 94%): la sensibilidad media fue del 56,2% (IC del 95%: 29,5% a 79,8%) y la especificidad media fue del 99,5% (IC del 95%: 98,1% a 99,9%).

Como conclusión se establecía que, en general, las pruebas rápidas tienen el potencial de ser utilizadas como triaje para RT-PCR, que permite la detección temprana y el manejo rápido (autoaislamiento, cuarentena o intervención terapéutica) de las personas que dan positivo. Sin embargo, la evidencia actual no es lo suficientemente sólida como para determinar su utilidad en la práctica clínica y se necesitan de forma urgente evaluaciones prospectivas y comparativas de pruebas rápidas para la infección por COVID-19 en contextos clínicamente relevantes.

Una guía provisional de los CDC (31) comunica que la FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia para varias pruebas de antígenos que pueden identificar el SARS-CoV-2.

Destaca sobre las pruebas autorizadas que detectan la presencia de un antígeno viral específico, lo que implica una infección viral actual y que pueden realizarse en muestras nasofaríngeas o de frotis nasal, sin restricción de edad. Añade que las pruebas de antígenos son relativamente económicas y se pueden utilizar en el punto de atención al paciente con resultados en aproximadamente 15 minutos. En cuanto a su papel en el proceso diagnóstico la guía comenta que se podrían utilizar como pruebas de cribado en entornos colectivos de alto riesgo en los que la prueba podría identificar rápidamente a las personas con una infección por SARS-CoV-2 para informar las medidas de prevención y control de la infección, evitando así la transmisión.

En la actualización de diciembre destacan que en el momento actual existe una cantidad creciente de datos que permiten guiar el uso de pruebas de antígenos como pruebas de detección en personas asintomáticas, para detectar o excluir COVID-19, o para determinar si una persona a la que se le diagnosticó previamente COVID-19 sigue siendo infecciosa (ver más abajo).

Respecto a su rendimiento diagnóstico y la interpretación de los resultados señala que:

• El "estándar de oro" para la detección de diagnóstico clínico del SARS-CoV-2 sigue siendo la RT-PCR. Por lo tanto, puede ser necesario confirmar el resultado de una prueba de antígeno rápida con una prueba de ácido nucleico, especialmente si el resultado de la prueba de antígeno no es coherente con el contexto clínico: los CDC recomiendan confirmar los resultados negativos de la prueba de antígeno con una prueba de RT-PCR cuando la probabilidad previa a la prueba es relativamente alta, especialmente si el paciente presenta síntomas o tiene una exposición conocida a una persona con COVID-19 confirmada. Al confirmar el resultado de una prueba de antígeno con una prueba de RT-PCR, es importante que el intervalo de tiempo entre la recolección de muestras para las dos pruebas sea inferior a dos días y que no haya riesgo de nuevas exposiciones entre ellas. Si la prueba de RT-PCR no está disponible, en base al juicio clínico se puede recomendar el aislamiento del paciente.
• La sensibilidad de las pruebas rápidas de antígenos es generalmente menor que la RT-PCR. Las primeras pruebas de antígenos que han recibido la autorización de la FDA demuestran una sensibilidad que oscila entre el 84,0% y el 97,6% en comparación con la RT-PCR. Los niveles de antígeno en las muestras recolectadas después de 5-7 días del inicio de los síntomas pueden caer por debajo del límite de detección de la prueba. Esto puede resultar en un resultado negativo de la prueba, mientras que una prueba más sensible, como RT-PCR, puede arrojar un resultado positivo.
• La especificidad de las pruebas rápidas de antígenos es generalmente tan alta como la RT-PCR. Las primeras pruebas de antígenos que han recibido la autorización de la FDA han informado una especificidad del 100%, lo que significa que es poco probable que se obtengan resultados falsos positivos.
• Los valores predictivos positivos (VPP) y negativos (VPN) de estas pruebas varían según la probabilidad pretest. Así en un contexto con baja prevalencia de la infección el VPN será alto y el VPP bajo; esto implica mayor probabilidad de falsos positivos y mayor probabilidad de verdaderos negativos. En cambio, en una situación epidemiológica con alta probabilidad pretest de infección el VPN será bajo y el VPP alto; esto significa mayor probabilidad de verdaderos positivos y mayor probabilidad de falsos negativos.
• Actualmente, las pruebas rápidas de antígenos que han recibido la autorización de la FDA están indicadas en personas sintomáticas dentro de los primeros cinco a siete días de la aparición de los síntomas (las pruebas rápidas de antígenos funcionan mejor cuando la persona se realiza en las primeras etapas de la infección por SARS-CoV-2, cuando la carga viral es generalmente más alta).
• Dependiendo de las circunstancias y el entorno, puede ser útil implementar pruebas de antígenos seriadas en personas que reciben un resultado negativo en la prueba de antígenos. Las pruebas seriadas de antígenos dentro de un entorno cerrado, como un centro de atención a largo plazo o un centro correccional o de detención, podrían identificar rápidamente a alguien con una infección por SARS-CoV-2 y prevenir una mayor transmisión. Puede que no sea necesario realizar una prueba de confirmación con una RT-PCR cuando se realizan pruebas de antígeno seriadas en pacientes que han recibido un resultado negativo en la prueba de antígeno.
• Después de una prueba de antígeno positiva  en un paciente con síntomas compatibles con COVID-19 no sería necesaria una RT-PCR para confirmar el resultado cuando la probabilidad previa a la prueba es alta. En estas circunstancias , un resultado negativo de una prueba de antígeno en una persona sintomática debería confirmarse con una RT-PCR.
• Cuando una persona sintomática recibe un resultado de prueba de antígeno negativo seguido de una RT-PCR negativa, se debería tener en cuenta si la persona ha estado expuesta a una persona con COVID-19 en los últimos 14 días. Si la persona ha estado expuesta, esa persona debe seguir las medidas de control de infecciones durante 14 días después de su exposición más reciente a una persona con COVID-19.
• Cuando se realiza una prueba a una persona asintomática que ha estado expuesta a una persona con COVID-19 en los últimos 14 días (lo que indica que la probabilidad previa a la prueba es moderada), se debería confirmar un resultado positivo de la prueba de antígeno con una RT-PCR. En estas circunstancias, las personas deberían aislarse mientras esperan los resultados de la prueba de confirmación. En casos de mayor probabilidad previa a la prueba, como una alta incidencia de infección en la comunidad, o una persona con contacto domiciliario o continuo con una persona con COVID-19, el juicio clínico debería determinar si un resultado de antígeno positivo para una persona asintomática debe ir seguido de una RT-PCR confirmatoria.
• En caso de persona asintomática que ha estado expuesta a una persona con COVID-19 en los últimos 14 día con un resultado negativo en la prueba de antígeno, o un resultado negativo confirmatorio de RT-PCR, se debería indicar cuarentena durante 14 días después de la última exposición conocida a la persona con COVID-19. El juicio clínico debe determinar si se necesitan pruebas adicionales y cuándo.
• En este escenario de probabilidad previa a la prueba moderada, se debería considerar realizar como primera opción una RT-PCR si se dispone de un tiempo de respuesta corto para la prueba, si la persona no puede ser puesta en cuarentena de manera efectiva y segura, o si existen barreras para realizar posibles pruebas de confirmación tras la de antígenos (por ejemplo, viajes).
• Cuando se hace una prueba a una persona asintomática y que no ha tenido exposición conocida a una persona con COVID-19 en los últimos 14 días, lo que indica que la probabilidad previa a la prueba es baja, ante una prueba de antígeno negativa se podría interpretar que la persona no está infectada con SARS-CoV-2 (aunque en caso de que la prevalencia de la infección por SARS-CoV-2 en la comunidad no sea baja, el juicio clínico debe considerar si este resultado negativo de la prueba de antígeno debe ir seguido de una RT-PCR confirmatoria). En base a la posibilidad de resultados falsos positivos cuando la probabilidad previa a la prueba es baja, un resultado positivo de la prueba de antígeno en estas circunstancias debería ir seguido de una RT-PCR para confirmar el resultado. Estas personas con un resultado positivo en la prueba de antígeno que van a someterse a una prueba de confirmación deberían ponerse en cuarentena mientras esperan los resultados de la prueba de confirmación.

En la guía provisional de la OMS sobre las pruebas de diagnóstico para SARS-CoV-2 (33) se indica que la sensibilidad de los diferentes tests antigénicos rápidos comercializados, en comparación con la RT-PCR en muestras del tracto respiratorio superior (hisopos nasofaríngeos), parece ser muy variable, pero que los estudios informan que la especificidad es alta. Se considera en la guía que actualmente, los datos sobre el rendimiento de las pruebas de antígenos en el entorno clínico son aún son limitados y se alienta a realizar estudios clínicos para identificar cuáles de las pruebas de detección de antígenos que están en desarrollo o ya se han comercializado muestran un rendimiento aceptable en estudios de campo representativos. Con un rendimiento diagnóstico aceptable, las pruebas de antígenos se podrían implementar en un algoritmo de diagnóstico para reducir la cantidad de pruebas moleculares que deben realizarse y para respaldar la identificación y el manejo rápido de los casos de COVID-19. Añade que la forma en que se incorporaría la detección de antígenos en el algoritmo dependería de la sensibilidad y especificidad de la prueba de antígeno y de la prevalencia de la infección por SARS-CoV-2 en la población prevista. Además, las cargas virales más altas se asocian con un mejor rendimiento de la prueba de antígeno; por lo tanto, se espera que el rendimiento de la prueba sea mejor alrededor del inicio de los síntomas y en la fase inicial una infección por SARS-CoV-2.

Respecto a las pruebas de detección de antígenos la OMS dispone además de una guía específica(35). De la información que comunica destacamos las recomendaciones generales para el uso de  las pruebas antigénicas rápidas para el SARS-CoV-2:

1.  Pruebas que cumplen con los requisitos mínimos de rendimiento ( ≥80% de sensibilidad y ≥97% especificidad en comparación con la prueba de referencia [test de amplificación de RNA, habitualmente RT-PCR]) se  pueden utilizar para diagnosticar la infección por SARS-CoV-2 en una variedad de entornos donde la prueba de referencia no está disponible o cuando los prolongados tiempos de respuesta limitan la utilidad clínica de dicha prueba.
   Para optimizar el rendimiento, las pruebas antigénicas rápidas deberían ser realizadas por profesionales capacitados en estricta conformidad con las instrucciones del fabricante y dentro de los primeros 5-7 días después del inicio de los síntomas.
2.  Entre los escenarios apropiados para el uso de pruebas antigénicas rápidas se incluye:
1. Para responder a presuntos brotes de COVID-19 en entornos remotos, instituciones y comunidades semicerradas donde la RT-PCR no está disponible inmediatamente. Resultados positivos de la prueba en  múltiples sospechosos es altamente sugerente de un brote de COVID-19 y permitiría una implementación temprana de las medidas de control de infecciones.
2. Para apoyar las investigaciones de brotes (por ejemplo, en grupos cerrados o semicerrados que incluyen escuelas, residencias, cruceros, prisiones, lugares de trabajo y dormitorios, etc.) En los brotes de COVID-19 confirmados por RT-PCR, los tests antigénicos rápidos podrían usarse para cribar a las personas en riesgo y así aislar rápidamente los casos positivos (e iniciar otros esfuerzos de rastreo de contactos) y priorizar la recogida de muestras para RT-PCR de los individuos con tests antigénicos negativos .
3. Monitorizar las tendencias en la incidencia de enfermedades en las comunidades, y particularmente entre los trabajadores esenciales y los profesionales sanitarios durante los brotes o en regiones de transmisión comunitaria generalizada donde el VPP y el VPN  de un resultado de la prueba antigénica rápida es suficiente para permitir un control efectivo de las infecciones.
4. En situaciones con una amplia transmisión comunitaria las pruebas antigénicas rápidas se pueden utilizar para la detección temprana y aislamiento de casos positivos en centros sanitarios, residencias de ancianos, prisiones, escuelas, trabajadores esenciales y sanitarios y para seguimiento de contactos. Un resultado negativo de la prueba antigénica no puede excluir completamente una infección activa por COVID-19 y, por lo tanto, se debería repetir la prueba o preferiblemente realizar pruebas confirmatorias (RT-PCR) siempre que sea posible, particularmente en pacientes sintomáticos.
5. Se puede considerar la realización de pruebas antigénicas a contactos asintomáticos de casos positivos incluso aunque el test antigénico no está específicamente autorizado para este uso, ya que se ha demostrado que los casos asintomáticos tienen cargas virales similares a los casos sintomáticos. No obstante, en esa situación, una prueba antigénica negativa no debería eximir a un contacto de cumplir la cuarentena.
3.  Para la introducción inicial de los tests antigénicos rápidos en la clínica, los países deberían considerar seleccionar algunos entornos donde las pruebas de confirmación (RT-PCR) están disponibles actualmente para alentar la realización de estudios que permitan confirmar el rendimiento de la prueba antigénica seleccionada y solucionar cualquier problema de implementación encontrado. Siempre que se utilice una prueba de amplificación de ARN como prueba de confirmación en pacientes evaluados con un test antigénico, las muestras para las dos pruebas deben recolectarse aproximadamente al mismo tiempo, o como máximo en un período de menos de 2 días.
4.  En situaciones donde las pruebas de confirmación no son factibles, cualquier indicio de que los resultados pueden ser incorrectos debe levantar sospechas sobre la validez (por ejemplo: pacientes que dan positivo en la prueba pero tienen un síndrome clínico que no es compatible con COVID-19, o pacientes con una prueba positiva detectada en un entorno de baja prevalencia [donde el valor predictivo de una prueba positiva es bajo y el riesgo de falsos positivos alto). Otras señales de advertencia incluyen pacientes que son negativos en la prueba pero que tienen un síndrome clásico, son contactos cercanos de un caso o son evaluados en un entorno de alta prevalencia. En tales situaciones, se debe tener en cuenta la posibilidad de repetir la prueba.
5.  No se recomienda el uso de pruebas antigénicas rápidas: en los cribados en aeropuertos o aduanas, donación de sangre, cirugía electiva; en personas asintomáticas, salvo que estén en contacto estrecho con un caso positivo; como cribado en zonas con muy pocos casos; cuando no sea posible realizarla en las condiciones de seguridad adecuadas para los profesionales que realicen la toma de muestra.

La actualización del documento del Ministerio sobre detección precoz, vigilancia y control de la COVID-19 (20) indica que en el momento actual, se dispone de dos pruebas de detección de infección activa, una prueba rápida de detección de antígenos y una detección de ARN viral mediante una RT-PCR o una técnica molecular equivalente. Respecto a la prueba rápida de antígenos describe, entre otros aspectos:

• Ante las diferentes pruebas rápidas de detección de antígenos existentes en el mercado, solo deben utilizarse aquéllas que cumplan los criterios de la OMS de sensibilidad (S) ≥ 80% y especificidad (E) ≥ 97% y que hayan seguido estudios independientes de validación por laboratorios clínicos o de referencia a nivel nacional o internacional.
• Al igual que para la RT-PCR, para pruebas rápidas de detección de antígenos, las muestras recomendadas son del tracto respiratorio inferior (de elección en casos con infección grave y/o evolucionada) o tracto respiratorio superior (exudado nasofaríngeo).
• Recientemente se han desarrollado nuevos kits de detección de antígeno que presentan unos buenos resultados de sensibilidad (>90%) y especificidad (>95%) respecto a la RT-PCR en estudios en pacientes sintomáticos con menos de 7 días de evolución. Se trata de técnicas para realizar en el punto de atención sanitaria tras la toma de la muestra, que se realizan con exudado nasofaríngeo, y que muestran su mayor eficacia en los primeros 7 días tras el inicio de síntomas. Los datos de los estudios sugieren que tiene una alta sensibilidad en pacientes sintomáticos y que en asintomáticos la sensibilidad también podría ser alta, según los datos preliminares del estudio de validación. El Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III ha realizado estudios de validación de una de estas técnicas recientemente comercializada aprobada por la FDA y con marcado CE dando unos resultados de sensibilidad de 98,2% y especificidad mayor de 99% en pacientes sintomáticos con 5 o menos días de evolución, y una sensibilidad de 93,1% en pacientes con 7 días o menos de evolución.
• Tienen la limitación del descenso de la sensibilidad si se retrasa la realización de la prueba desde la toma de muestra (se ha de realizar en un máximo de 2 horas tras la toma de la muestra).

El “European Centre for Disease Prevention and Control” publicó el 19 de noviembre un documento técnico en el que se comunicaban las opciones para el uso de pruebas rápidas de antígenos para COVID-19 en los Estados miembros de la Unión Europea / Espacio Económico Europeo (UE / EEE) y el Reino Unido. Como puntos clave el documento destaca que:

• Las pruebas rápidas de antígenos pueden contribuir a la capacidad general de diagnóstico de la COVID-19, ofreciendo ventajas en términos de tiempos de respuesta más cortos y costes reducidos, especialmente en situaciones en las que la capacidad de utilizar la RT-PCR es limitada.
• La sensibilidad de las pruebas rápidas de antígenos es generalmente menor que la de la RT-PCR.
• Las pruebas rápidas de antígenos funcionan mejor en casos con alta carga viral, en casos pre-sintomáticos y sintomáticos tempranos hasta 5 días después del inicio de los síntomas.
• El ECDC se muestra de acuerdo con los requisitos mínimos de rendimiento  establecidos por la OMS:  sensibilidad ≥ 80% y una especificidad ≥ 97%.
• El ECDC recomienda que los Estados miembros de la UE realicen validaciones independientes y específicas del entorno de las pruebas rápidas de antígenos antes de su implementación.
• El uso de pruebas rápidas de antígenos es apropiado en entornos de alta prevalencia cuando es probable que un resultado positivo indique una infección verdadera, así como en entornos de baja prevalencia para identificar rápidamente los casos altamente infecciosos.
• Las pruebas rápidas de antígenos pueden ayudar a reducir la transmisión mediante la detección temprana de casos altamente infecciosos, lo que permite un inicio rápido del rastreo de contactos.

El 20 de noviembre la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios publicó una nota informativa (ver nota) en la cual hace referencia a la publicación de este documento del ECDC e indica que:

• Estas recomendaciones establecen unas directrices para los Estados miembros respecto a la utilización de los test rápidos de antígeno para el diagnóstico de SARS-CoV-2 y su incorporación en las estrategias diagnósticas.
• La guía determina que los test rápidos de antígeno utilizados deben presentar un 80% de sensibilidad y un 97% de especificidad, tal y como indica la OMS.
• La CE afirma que deben seguirse estrictamente las instrucciones de uso del fabricante y que estas pruebas deben realizarse por personal sanitario y de laboratorio capacitado para realizar la toma de muestras, la realización del ensayo, la interpretación de los resultados y la comunicación posterior a las autoridades de Salud Pública.

En octubre de 2020 se publicó además un documento de consenso (49) en el que se proponen recomendaciones sobre el uso de pruebas antigénicas en el diagnóstico de la infección aguda por SARS-CoV-2 en nuestro contexto sanitario y en diferentes entornos. En base a este documento, el protocolo “pruebas de antígeno para cribado periódico en trabajadores de centros sociosanitarios IMAS” (Instituto Murciano de Acción social) aborda el  cribado de los trabajadores de los centros sociosanitarios de mayores y discapacidad en la Región de Murcia (50) .

[Se pueden consultar los datos disponibles sobre la precisión diagnóstica de las pruebas rápidas de antígenos en personas asintomáticas en la pregunta del Banco de Preevid "Sensibilidad y especificidad de los test rápidos antigénicos en personas asintomáticas" (51)].

Manejo de casos con nueva prueba de detección de infección activa (PDIA) positiva y antecedentes de infección previa

Se considerarán sospechas de reinfección aquellos casos con síntomas compatibles de COVID-19 que tuvieron una infección confirmada por PDIA de SARS-CoV-2 hace más de 90 días. En estos casos se indicará la realización de una RT-PCR. Si el resultado de la PCR fuera positivo, se considerará caso de reinfección probable o confirmada según se define más abajo.

Serán considerados también como reinfección aquellos casos asintomáticos que ya tuvieron una infección confirmada por PDIA de SARS-CoV-2 hace más de 90 días y se les ha realizado una nueva PDIA con resultado positivo (por estudio de contactos, cribados…). Si en estos casos la prueba positiva fuera de una prueba rápida de antígenos se les realizará una RT-PCR. En ambos casos, si la RT-PCR fuera negativa, y la sospecha clínico-epidemiológica alta, se repetirá la RT-PCR.

Los casos de reinfección se clasifican en como posibles, probables o confirmadas (ver en el documento); todos estos casos se notificarán al Servicio de Vigilancia Epidemiológica (SiViEs).

Las personas sintomáticas que ya han tenido una infección confirmada por SARS-CoV-2 en los 90 días anteriores no serán consideradas casos sospechosos de nuevo. Sin embargo, en muchos de estos casos nos encontraremos con una PDIA realizada con un resultado positivo. Ante esta situación o ante las personas asintomáticas que ya tuvieron una infección activa por SARS-CoV-2 en los 90 días anteriores y presentan una nueva PDIA positiva, es necesario establecer una valoración del significado de esta nueva PDIA positiva y su manejo. Si la nueva PDIA positiva es una prueba rápida de antígenos, se recomendará realizar una RT-PCR. Si esta RT-PCR fuera negativa, se descartará la infección activa. Si la RT-PCR es positiva se considerará valorar el umbral de ciclos (Ct) en el que la muestra es positiva. Según la evidencia científica disponible, se asume que un umbral de ciclos alto (Ct) >30-35 equivaldría a una carga viral sin capacidad infectiva (aunque este criterio debe ser validado por el laboratorio responsable en cada caso). En base a esto:

• Ante un Ct bajo estaríamos ante un caso de infección activa y lo manejaríamos como tal, con aislamiento y búsqueda de contactos.
• Ante un Ct alto se propone un estudio serológico mediante técnicas de alto rendimiento en el que se valorará la presencia de Ig G. Si existe presencia de Ig G el caso se manejaría como un caso de infección resuelta y no habría que realizar ni aislamiento, ni estudio de contactos. Si por el contrario, o se detecta la presencia de Ig G, el caso se manejaría también como una infección activa. Esta interpretación debe individualizarse ante situaciones especiales como inmunodepresión severa o existencia de una alta probabilidad clínica y epidemiológica de padecer la infección.

Estos casos no se notificarán de nuevo a SiViEs.

Estudios de cribado

Los estudios de cribado han de estar muy dirigidos y relacionados con una alta transmisión en el área geográfica o en la población diana del cribado, y con el objetivo de realizar una intervención de salud pública según los resultados de dichos cribados.

Se plantea realizar el cribado con PDIA en las siguientes situaciones:

1. Cribados puntuales. En estrategias indicadas por las autoridades de salud pública dirigidas a determinados grupos o poblaciones:

• Se propone de preferencia la realización de RT-PCR en exudado nasofaríngeo con la posibilidad de hacerlo mediante su análisis en lotes (pooling) para optimizar recursos de RT-PCR y siempre tras estudios de validación de esta técnica realizados por el laboratorio de referencia.
• Si los recursos de RT-PCR estuvieran limitados y hubiera suficiente disponibilidad de pruebas rápidas de detección de antígeno, se pueden realizar los cribados con éstas, si bien sería necesario confirmar los casos positivos mediante RT-PCR si la prevalencia de la enfermedad en la población de estudio es baja.

2. Cribados periódicos en personas trabajadoras y residentes de centros sanitarios o sociosanitarios:

• Se plantea utilizar la RT-PCR en exudado nasofaríngeo, pudiéndose considerar su análisis en forma de lotes (pooling) para optimizar recursos.
• Se puede realizar el cribado sistemático y periódico con pruebas rápidas de detección de antígeno, si bien será necesario confirmar los casos negativos mediante RT-PCR si la prevalencia de la enfermedad en la población diana se espera alta.

3. Cribados sistemáticos ante nuevos ingresos en centros sanitarios o sociosanitarios o de forma previa a algunas actuaciones asistenciales:

• Se recomienda realizar RT-PCR en exudado nasofaríngeo puesto que son situaciones en su mayor parte programables.

Referencias

1. Información científico-técnica: Enfermedad por coronavirus, COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad.  Actualización 12 de noviembre 2020.
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3. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection, Updated Dec. 8, 2020. (Consultado el 16 diciembre 2020)
4. Caliendo AM, Hanson KE. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis. This topic last updated: Dec 14, 2020. Hirsch MS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 22 diciembre 2020)
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6. DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 - . Record No. T1579903929505, COVID-19 (Novel Coronavirus); [updated 2020 Jan 27, cited 2020 March 17]
7. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention. Updated Dec 21, 2020. (Consultado el 22 diciembre 2020)
   
8. Documento técnico: Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Versión 18 de junio de 2020.
   
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