Los resultados contradictorios de los estudios que evalúan el potencial teratogénico de la utilización de alprazolam durante el primer trimestre del embarazo, básicamente estudios de casos-control, series de casos e informes de casos, no permiten establecer conclusiones consistentes respecto a la relación causa-efecto asociada al consumo de benzodiacepinas(BZD), en general, durante esta fase de la gestación. Sin embargo, los recursos de información farmacoterapéutica(1,2) consultados coinciden en que su uso durante el embarazo supone un potencial riesgo para el feto y dos guías de práctica clínica(GPC)(3,4) recomiendan que no se utilicen de forma rutinaria durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre. También, otra GPC(5) sobre la utilización de medicación psiquiátrica durante el embarazo indica que la exposición prenatal a las benzodiazepinas aumenta el riesgo de paladar hendido, aunque el riesgo absoluto aumenta un 0,01% (conclusión basada en evidencia científica limitada o inconsistente).
La revisión del fármaco alprazolam de Lexi-comp (Uptodate)(1) indica que existe un riesgo para el feto clasificado como tipo D. Esto significa que existe evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables, a pesar del riesgo, en determinadas circunstancias (por ejemplo, si el medicamento se necesita en una situación peligrosa para la vida o una enfermedad grave para el cual fármacos más seguros no pueden ser utilizados o son ineficaces). Añade la revisión que, aunque se han observado efectos teratogénicos con algunas BZD, entre ellas alprazolam, se necesitan estudios adicionales que los confirmen.
En la ficha técnica de alprazolam publicada por la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios(2), encontramos que “En diferentes estudios se ha observado un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas asociadas al tratamiento con BZD durante el primer trimestre del embarazo. Debido a que el uso de estos fármacos raramente es cuestión de urgencia, deberá evitarse el empleo de alprazolam durante este periodo de tiempo”. “Si el producto se prescribe a una mujer que pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento, se le recomendará que a la hora de planificar un embarazo o de detectar que está embarazada, contacte con su médico para proceder a la retirada del tratamiento”.
La GPC española sobre el manejo de pacientes con trastornos de ansiedad(3) comenta, respecto a este aspecto, que durante el embarazo la evidencia existente no es suficiente para determinar si las ventajas potenciales de las BZD para la madre superan a los posibles riesgos para el feto y que para evitar el riesgo potencial de defectos congénitos se debe usar la dosis eficaz más baja, la duración de tratamiento más corta posible y como monoterapia. Si se necesitan concentraciones más altas, se debería dividir la dosificación diaria en dos o tres dosis, evitando el empleo durante el primer trimestre.
La GPC de NICE(4) sobre el manejo de la patología psiquiátrica perinatal menciona igualmente que las BZD no deben administrarse rutinariamente en las mujeres embarazadas, excepto para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad extrema y/o agitación. Esto, añade, es debido a los posibles riesgos que supone su uso para el feto (por ejemplo, paladar hendido) y el neonato. Como actitud a seguir establece que se ha de considerar la posibilidad de retirar poco a poco las benzodiacepinas en las mujeres que están embarazadas.
En cuanto a los estudios que analizan el controvertido potencial teratogénico de las BZD en el feto, se han seleccionado los tres más recientemente publicados:
Un estudio de casos-control publicado en 2007(6), analizó los efectos neonatales y la incidencia de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres habían consumido durante el embarazo BZD y/o hipnóticos agonistas del receptor de benzodiazepinas. Se identificaron 1979 bebés cuyas madres (n = 1944) habían consumido estos fármacos en fases tempranas del embarazo y 401 bebés nacidos de madres (n = 390) a laas que se les recetó estos medicamentos durante el embarazo tardío. El resultado neonatal, incluyendo malformaciones congénitas, después de la exposición, se comparó con el de todos los nacimientos (n = 873879). El análisis de los resultados mostró un mayor riesgo de parto prematuro y de bajo peso al nacer en la población expuesta. La tasa de malformaciones congénitas mayores se incrementó moderadamente en los lactantes expuestos al inicio del embarazo (odds ratio -OR- ajustada = 1,24; intervalo de confianza -IC- 95% = 1,00-1,55), sin que este efecto se explicase por medicación materna con conocida acción teratógena. Se encontró un número más alto de lo esperado de niños con estenosis pilórica o atresia del tracto digestivo (sólo siete niños para cada tipo de malformación y sin asociación a ningún fármacona específico). El aumento del riesgo de hendiduras orofaciales que se comentaba en trabajos previos no se confirmó en este estudio. Como conclusión, los autores establecen que el uso materno de BZD y/o hipnóticos agonistas del receptor de benzodiazepinas puede aumentar el riesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer y causar síntomas neonatales, pero no parecen tener un fuerte potencial teratogénico. Consideran que la asociación con atresia del tracto digestivo y estenosis del píloro atresia debe ser confirmada.
En otro estudio de casos-control(7), de 38151 mujeres embarazadas que tuvieron recién nacidos sin defectos congénitos (grupo de control de la población), 75 (0,20%) habían sido tratadas con las cinco BZD evaluadas (nitrazepam, medazepam, tofisopam, alprazolam y clonazepam) durante el embarazo y, de las 22865 mujeres embarazadas que dieron a luz hijos con alguna malformación congénita, 57 (0,25%) tuvieron tratamiento con BZD. No se encontraron diferencias significativas en las tasas del malformación congénita entre los casos y los controlos al analizar al exposición a BZD en el segundo y tercer mes de gestación. Los autores de este trabajo también concluían que la utilización de BZD durante el embarazo no presenta un riesgo teratógeno detectable para el feto en humanos, aunque la cantidad de información para las diferentes malformaciones es limitada.
En cambio, una revisión de la literatura(8) (1966-2000) de los casos que informaban de los efectos del uso de benzodiazepinas durante el embarazo y la lactancia en el feto, neonato y lactante, indicaba, respecto a las BZD en general, que la información actualmente disponible es insuficiente para determinar si sus beneficios potenciales para la madre superan los riesgos para el feto. En concreto sobre alprazolam, se menciona que aunque con los datos que se desprenden de los estudios no se puede establecer una clara asociación causa efecto entre la exposición a alprazolam y ciertas malformaciones congénitas, se asume que es capaz de incrementar el riesgo de dichas anormalidades congénitas cuando se administran a las mujeres embarazadas durante el el primer trimestre y que, dado que el el uso de este fármaco rara vez es una cuestión de urgencia, debe evitarse durante el primer trimestre. También se sugiere en esta revisión que sería prudente evitarlo durante la lactancia por sus posibles efectos en el lactante. Como conclusión el estudio establece que, como regla general el uso de BZD durante el primeros tres meses de embarazo se debería evitar, ya que el feto es más vulnerable a los efectos tóxicos durante este período de organogénesis. Sin embargo, el uso de esta medicación durante el embarazo no está absolutamente contraindicado y, para minimizar sus potenciales riesgos entre las mujeres embarazadas o en período de lactancia, plantea que se deberían utilizar aquellas que tienen un mayor historial de seguridad (por ejemplo, parece ser seguro tomar diazepam durante el embarazo y la utilización de clordiazepóxido durante el embarazo y la lactancia también parece ser segura) y se debería prescribir una BZD como monoterapia en la dosis efectiva más baja durante el período más breve posible.
