En base a la información que ofrece un sumario de evidencia, en el momento actual no se puede recomendar de forma habitual la utilización de paracetamol para inducir el cierre de un ductus arterioso persistente o conducto arterioso persistente (CAP) en niños prematuros, debido a la falta de datos que corroboren su efectividad y la seguridad de la utilización de dosis elevadas en esta población infantil.
Dos recientes ensayos aleatorios controlados (ECA) revelan similar tasa de cierre del CAP en recién nacidos (RN) prematuros tratados con paracetamol o ibuprofeno. En ambos no se encuentran diferencias significativas en cuanto al perfil de seguridad de los fármacos evaluados.
El sumario de evidencia de Uptodate sobre el manejo del CAP en niños prematuros(1), respecto a la utilización del inhibidor de la ciclooxigenasa no selectivo paracetamol para inducir su cierre, plantea que los datos hasta el momento son limitados y que, en consecuencia, no se recomienda el uso rutinario de paracetamol para esta indicación clínica. Se considera en el sumario que se necesitan más datos para demostrar la eficacia en el cierre del CAP y la seguridad de este fármaco en el RN prematuro.
En el sumario se hace referencia a una revisión bibliográfica(2) publicada en 2013 en la que se describen los resultados de 4 pequeñas series de casos(3-6) que reportan resultados positivos con la utilización de paracetamol, vía oral(3,6) o intravenosa(4,5), en RN prematuros, con CAP significativo hemodinámicamente, en los que el tratamiento inicial con ibuprofeno había fallado o estaba contraindicado (tan sólo en una de las series(6), que evaluó a 6 prematuros, se planificó el tratamiento con paracetamol oral como primera opción terapeútica). En todos los estudios incluidos, el paracetamol se administró a una dosis diaria de 60 mg/kg, durante un período de dos a siete días. Tras un primer curso de tratamiento con paracetamol, se observó el cierre del CAP en 20 de los 29 casos totales. El cierre se documentó en 27/29 de los RN después de un tratamiento prolongado (hasta 7 días), un segundo curso de tratamiento o tras adoptar una conducta expectante. Como conclusión al análisis de los datos, los autores comentaban que aunque el paracetamol parece ser un analgésico eficaz y seguro en RN a término o cercanos a término, su eficacia y seguridad para el cierre del CAP en niños prematuros son inciertas ya que el fármaco se administra en dosis más altas de las habitualmente utilizadas y, hasta el momento, sigue habiendo un número limitado de casos estudiados en esta subpoblación específica. Consideran imprescindible disponer precozmente de ECA prospectivos, adecuadamente diseñados, para evaluar la efectividad del paracetamol en comparación con ibuprofeno o indometacina para el cierre de la CAP antes de considerarlo en la práctica clínica. El análisis de la seguridad, a corto y largo plazo, debe ser también una parte crucial de estos trabajos.
La búsqueda en las bases de datos de estudios Medline y Embase ha identificado dos ECAs(7,8), de publicación posterior a la revisión en los que se evalúa la efectividad del paracetamol en comparación con ibuprofeno para el cierre del CAP y que muestran una tasa de cierre similar con ambos fármacos:
El más reciente de los ECAs(7), incluyó a 90 RN prematuros con edad gestacional ≤ 30 semanas, peso al nacer ≤ 1.250 g, y edad postnatal de 48 a 96 horas, que presentaban un CAP significativo confirmado mediante ecocardiografía. Cada paciente participante se aleatorizó a recibir tratamiento con paracetamol oral (15 mg/kg cada 6 horas durante 3 días) o ibuprofeno oral (dosis inicial de 10 mg/kg, seguido de 5 mg/kg, en 24 y 48 horas). Tan sólo 80 de los RN completaron el protocolo del estudio (40 en cada uno de los dos grupos). La tasa de cierre espontáneo de todo el grupo de estudio fue del 54%. Tras el primer curso de tratamiento, el CAP se cerró completamente en 31 (77,5 %) de los RN asignados al grupo ibuprofeno y en 29 (72,5 %) de los del grupo de paracetamol oral (p = 0,6). Nueve pacientes (22,5 %) en el grupo de ibuprofeno oral requirieron un segundo curso de terapia farmacológica, en comparación con 11 (27,5 %) en el grupo de paracetamol (p = 0,6). La tasa de reapertura fue mayor en el grupo de paracetamol que en el grupo de ibuprofeno, pero sin diferencia estadística (24,1 % [ 7 de 29 ] frente a 16,1 % [ 5 de 31 ]; p = 0,43). Sólo 1 paciente (2,5 %) en el grupo de paracetamol y 2 pacientes (5 %) en el grupo de ibuprofeno requirieron una ligadura quirúrgica por fracaso de un segundo curso de tratamiento. No hubo diferencias significativas en cuanto a los resultados de seguridad y eventos adversos analizados.
En el otro ECA(8), 160 RN prematuros se aleatorizaron a tratamiento con oral paracetamol oral (n=80) o ibuprofeno oral (n=80). En este estudio, el CAP se cerró en 65 de los niños (81,2%) del grupo de paracetamol en comparación con 63 (78,8%) del grupo de ibuprofeno, y no hubo diferencia significativa entre los dos tratamientos (p = 0,693). Por lo tanto, se indica que la eficacia del paracetamol no fue inferior a la del ibuprofeno. Después del primer curso de tratamiento, el cierre ductal ocurrió en 45 niños (56,3%) del grupo de paracetamol y en 38 de los niños (47,5%) a los que se administró ibuprofeno (p = 0,268). La reapertura del CAP se produjo en 5 niños del grupo de paracetamol y en 6 de los tratados con ibuprofeno. Después de continuar el tratamiento farmacológico asignado, el CAP se cerró de nuevo en 4 pacientes de cada grupo. En cuanto al perfil de seguridad, la incidencia de la hiperbilirrubinemia o hemorragia gastrointestinal fue significativamente menor en el grupo de paracetamol que en el grupo de ibuprofeno. No se observaron diferencias significativas en otros efectos secundarios o complicaciones clínicas.
Por último comentar la existencia del protocolo de una revisión sistemática de la Cochrane(9) que se plantea como objetivos primarios:
- Determinar la eficacia y seguridad del paracetamol, intravenoso u oral, en comparación con placebo o ninguna intervención, para el cierre de un CAP en neonatos prematuros (< 37 semanas de edad gestacional) y/o de bajo peso al nacer (< 2.500 g al nacer).
- Determinar la eficacia y seguridad del paracetamol, intravenoso u oral, comparado con indometacina intravenosa, para el cierre de un CAP en neonatos prematuros y/o de bajo peso al nacer.
- Determinar la eficacia y seguridad del paracetamol, intravenoso u oral, en comparación con ibuprofeno, intravenoso u oral, para el cierre de un CAP en prematuros y/o de bajo peso al nacer.
- Determinar la eficacia y seguridad del paracetamol, intravenoso u oral, en comparación con otros inhibidores de la ciclooxigenasa (análisis por separado para los diferentes inhibidores de la ciclooxigenasa) para el cierre de un CAP en neonatos prematuros y/o de bajo peso al nacer.
