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Incluida en el banco de preguntas el . Categorías: Enfermedades Infecciosas .
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Health professionals Servicio Murciano de Salud. Consejería de Salud. Región de Murcia

En pacientes adultos con infección grave por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) ¿que valor pronóstico tiene una concentración mínima inhibitoria a la vancomicina mayor de 1mg/L? La pregunta original del usuario era "¿En pacientes adultos con infección grave por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), la CMI (concentración mínima inhibitoria) >1 mg/L a vancomicina, se asocia a fracaso terapéutico y aumento de la mortalidad, como cuando la CMI a vancomicina es >2 mg/L?"

Aunque varios metaanálisis (1-3) concluyeron que había una relación entre un valor elevado de la concentración mínima inhibitoria a la vancomicina (CMIV) (definida con valores > de 1mg/L ó > de 1,5 mg/L) y una mala evolución en pacientes con infección por Staphyloccocus aureus resistente a meticilina (SARM); un metaanálisis posterior(4), que incluyó solo pacientes  con bacteriemia por SARM, no confirmó este hallazgo. Los sumarios de evidencia(5-7) y guías de práctica clínica revisadas(8,9) continúan estableciendo el valor de CMIV > 2mg/L como el límite para recomendar una pauta terapéutica diferente a la vancomicina; aunque reconocen que hay excepciones y que, por encima de 0,5 mg/L, pueden presentarse fallos terapéuticos con la vancomicina. Es muy importante tener en cuenta, al interpretar los resultados de los estudios, la heterogeneidad generada por la inclusión de pacientes con infecciones en diferentes localizaciones y gravedad, por los distintos niveles de clasificación de la CMIV y por la gran variabilidad en los métodos de medición de la CMIV.

Hemos identificado cuatro metaanálisis que relacionan el valor de la CMIV con los resultados de la atención en pacientes con SARM.

  • Tres de ellos  describieron una relación positiva entre CMIV y mortalidad y/o fallos en el tratamiento:
    • Uno de ellos(1) incluyó 33 estudios de pacientes con infección por Staphylococcus aureus, la mayoría de ellos retrospectivos, con un total de 6.210 pacientes. Comparó los resultados de mortalidad y evolución, en dos grupos: CMIV elevada (valores >1 mg/L pero ≤2 mg/L ) y  CMIV baja (≤1 mg/L) . El efecto de los factores de confusión potenciales fue evaluado mediante un análisis de regresión univariante. Independientemente del método utilizado para medir la CIMV y del sitio de la infección, el grupo con CIMV elevada presentó un riesgo ligeramente mayor de mortalidad [riesgo relativo(RR)=1,21 (IC al 95% de 1,03 a 1,43)] y más fallos de tratamiento [RR de 1,67 (IC al 95% de 1,26 a 2,21)] que el grupo de CMIV baja . Los resultados no fueron afectados por los factores de confusión potenciales y se reprodujeron en el subgrupo de pacientes con infecciones por SARM [mortalidad, RR=1,19 (1,02 a 1,40); fracaso del tratamiento, RR=1,69 (1,26 a 2,25)].

    • Otro(2) incluyó 20 estudios con 2.439 pacientes. Los pacientes fueron distribuidos en dos grupos: CIMV baja (que incluía valores  <1 mg/L o <1,5  mg/L con la prueba de E-test) y CMIV alta  (≥1 mg/L  o de 1,5 mg con el E-test). En el grupo de CMIV elevada hubo más fallos de tratamiento (RR de 1,40, IC al 95% de 1,15 a 1,71) y una mortalidad más elevada ( RR de 1,42, IC al 95% de 1,08 a 1,87). El análisis de sensibilidad mostró resultados similares en pacientes con bacteriemia (RR para fallos terapéuticos de 1,37; IC al 95% de 1,09 a 1, 73; y  en la mortalidad, RR de 1,46; IC al 95% de 1,06 a 2,01).

    • El tercero(3) incluyó  22 estudios. La mortalidad por SARM (odds ratio [OR], 1,64;  IC al 95% de 1,14 a 2,37; P < 0,01) y los fallos de tratamiento  (OR de 2,69; IC al 95% de 1,60 a 4,51; P< 0,01) fueron mayores entre los pacientes con CIMV ≥1.5 mg/L según el método de E-test .

  • El último metaanálisis revisado, publicado en 2014(4), incluyó 38 estudios con 8.291 episodios en pacientes con bacteriemia  por SARM. En éste no se demostró una relación entre CIMV elevada (≥1.5 mg/L con E-test) con la mortalidad, ni con fracasos terapéuticos.

  • En uno de los estudios individuales, un estudio prospectivo de 414 episodios de bacteriemia por SARM(10) se asoció una mayor mortalidad con la presencia de una CIMV mayor de 1 mg/L, solo en los casos en los que se empleó de manera empírica vancomicina como opción de tratamiento.

Posterior a estos metaanálisis(1-4) no hemos identificado estudios prospectivos que establezcan una relación entre CMIV >1mg/L y mortalidad y/o fracaso terapéutico. Destacamos dos estudios retrospectivos, uno(11) que estableció en una regla de predicción clínica, el punto de corte de la CIMV mayor de 3 mg/L como asociado a un mal pronóstico ; y otro(12) que no encontró relación entre CMIV y mortalidad, pero sí con la curva de la CMIV durante 24 horas.

Los sumarios de evidencia(5-7) y las guías de práctica clínica revisadas(8,9) consideran que si la CMIV es ≤2 mg/L hay en principio susceptibilidad a la vancomicina y debe ser inicialmente utilizada. Si la CMIV fuera superior a 2 mg/L debería indicarse una alternativa a la vancomicina.

Un documento de consenso de 2009(9), realizado en nuestro país, sobre la interpretación del valor de la CMIV señala que:

  • Entre los aislados de S. aureus, se pueden presentar diferentes grados de resistencia o de sensibilidad disminuida a la vancomicina:
    • S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA), con concentración mínima inhibitoria (CMI)≥16 mg/L;
    • S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina (SARIV), con CMI entre 4 y 8 mg/L;
    • S. aureus con heterorresistencia a la vancomicina, con CMI entre 2 y 8 mg/L;
    • cepas de S. aureus sensibles a la vancomicina, pero con una CMI en el límite superior del rango de sensibilidad (CMI=2 mg/L),
    • y cepas de S. aureus con tolerancia a la actividad bactericida de la vancomicina, generalmente debida a alteraciones en algunos mecanismos de regulación y de autólisis.
    • Recientemente, se ha observado una emergencia de aislados de SARM con sensibilidad intermedia y/o heterorresistencia a la vancomicina, así como un aumento de cepas de SARM con sensibilidad reducida a la vancomicina, es decir, cepas sensibles pero con CMIV en el límite superior del rango de sensibilidad
    • En España, no son infrecuentes los aislados de SARM con CMIV de 1–2 mg/L
    • En el último estudio nacional de prevalencia realizado en 2006, todos los aislados de SARM fueron sensibles a la vancomicina: 6 cepas (4,4%) presentaron CMI de 2 mg/L (2 de las cuales procedían de hemocultivos), mientras que la CMI fue ≤1 mg/l frente al 95,6% de los aislados de SARM.
  • Se ha demostrado que hay una tasa elevada de fracasos terapéuticos con vancomicina cuando la CMI oscila entre 4 y 8 mg/L, pero también se ha observado que hay una reducción en la eficacia de vancomicina frente a aislados de SARM con CMI de vancomicina de 1–2 mg/L, lo que indica que pequeños cambios en la CMI pueden explicar fracasos clínicos, incluso dentro del rango de CMI definido como “sensible”.
  • Recientemente, se ha demostrado que la mortalidad asociada a la bacteriemia por SARM es superior cuando se utiliza vancomicina empíricamente en el tratamiento de infecciones por cepas con una CMI de vancomicina de 2 mg/L. El aumento de la CMIV tiene consecuencias importantes en la eficacia de este antibiótico y en la mortalidad en pacientes con bacteriemia por SARM. Por tanto, es necesario determinar la CMIV y considerar a este antibiótico como un posible tratamiento subóptimo en aislados de SARM con CMIV >1 mg/L.
  • Hay discrepancias entre los resultados obtenidos por diferentes métodos para la determinación de la CMIV  (microdilución y E-test, microdilución y sistema automatizado Vitek); por tanto, se debe utilizar siempre el método de referencia (microdilución en caldo) para determinar la CMI.

Referencias (12):

  1. Mavros MN, Tansarli GS, Vardakas KZ, Rafailidis PI, Karageorgopoulos DE, Falagas ME. Impact of vancomycin minimum inhibitory concentration on clinical outcomes of patients with vancomycin-susceptible Staphylococcus aureus infections: a meta-analysis and meta-regression. Int J Antimicrob Agents. 2012 Dec;40(6):496-509. [DOI 10.1016/j.ijantimicag.2012.07.023] [Consulta: 22/06/2016]
  2. Jacob JT, DiazGranados CA. High vancomycin minimum inhibitory concentration and clinical outcomes in adults with methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a meta-analysis. Int J Infect Dis. 2013 Feb;17(2):e93-e100. [DOI 10.1016/j.ijid.2012.08.005] [Consulta: 22/06/2016]
  3. van Hal SJ, Lodise TP, Paterson DL. The clinical significance of vancomycin minimum inhibitory concentration in Staphylococcus aureus infections: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2012 Mar;54(6):755-71. [DOI 10.1093/cid/cir935] [Consulta: 22/06/2016]
  4. Kalil AC, Van Schooneveld TC, Fey PD, Rupp ME. Association between vancomycin minimum inhibitory concentration and mortality among patients with Staphylococcus aureus bloodstream infections: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2014 Oct 15;312(15):1552-64. [DOI 10.1001/jama.2014.6364] [Consulta: 22/06/2016]
  5. Lowy FD. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in adults: Treatment of bacteremia and osteomyelitis. This topic last updated: Feb 25, 2016. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  6. Lowy FD. Vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus infections. This topic last updated: Oct 01, 2015. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  7. DynaMed Plus [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 - . Record No. 189788, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA); [updated 2016 Apr 15, Consultado el 21 de junio de 2016]; [about 29 screens]. Available from http://www.dynamed.com/login.aspx?direct=true&site=DynaMed&id=189788. Registration and login required.
  8. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, Kaplan SL, Karchmer AW, Levine DP, Murray BE, J Rybak M, Talan DA, Chambers HF; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55. [DOI 10.1093/cid/ciq146] [Consulta: 22/06/2016]
  9. Gudiol F, Aguado JM, Pascual A, Pujol M, Almirante B, Miró JM, Cercenado E, Domínguez Mde L, Soriano A, Rodríguez-Baño J, Vallés J, Palomar M, Tornos P, Bouza E; Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. [Consensus document for the treatment of bacteremia and endocarditis caused by methicillin-resistent Staphylococcus aureus. Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009 Feb;27(2):105-15. [DOI 10.1016/j.eimc.2008.09.003] [Consulta: 22/06/2016]
  10. Soriano A, Marco F, Martínez JA, Pisos E, Almela M, Dimova VP, Alamo D, Ortega M, Lopez J, Mensa J. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):193-200. [DOI 10.1086/524667] [Consulta: 22/06/2016]
  11. Chen SY, Hsueh PR, Chiang WC, Huang EP, Lin CF, Chang CH, Chen SC, Chen WJ, Chang SC, Lai MS, Chie WC. Predicting high vancomycin minimum inhibitory concentration isolate infection among patients with community-onset methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. J Infect. 2014 Sep;69(3):259-65. [DOI 10.1016/j.jinf.2014.04.007] [Consulta: 22/06/2016]
  12. Jung Y, Song KH, Cho Je, Kim HS, Kim NH, Kim TS, Choe PG, Chung JY, Park WB, Bang JH, Kim ES, Park KU, Park SW, Kim HB, Kim NJ, Oh MD. Area under the concentration-time curve to minimum inhibitory concentration ratio as a predictor of vancomycin treatment outcome in methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. Int J Antimicrob Agents. 2014 Feb;43(2):179-83. [DOI 10.1016/j.ijantimicag.2013.10.017] [Consulta: 22/06/2016]

Estas referencias son del tipo:

  1. Guías de práctica clínica: 1 referencia
  2. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 3 referencias
  3. Información/ material de ayuda para pacientes: 0 referencia
  4. Capítulo de libro: 0 referencia
  5. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 4 referencias
  6. Sumario de evidencia: 3 referencias
  7. Consenso de profesionales: 1 referencia
  8. Ensayos clínicos: 0 referencia

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Cita recomendada

Banco de Preguntas Preevid. En pacientes adultos con infección grave por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) ¿que valor pronóstico tiene una concentración mínima inhibitoria a la vancomicina mayor de 1mg/L? Murciasalud, 2016. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid/21225

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