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Consejería de Salud
Servicio Murciano de Salud
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Incluida en el banco de preguntas el . Categorías: Digestivo, Musculoesqueléticos, Oncología, Uso Racional Medicamentos, Rehabilitación .
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Health professionals Servicio Murciano de Salud. Consejería de Salud. Región de Murcia

Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF) en pacientes con antecedentes de cáncer. La pregunta original del usuario era "¿Es seguro el uso de medicación biológica tipo antiTNF en pacientes con antecedentes de tumores?"

En una pregunta previa incluida en el Banco de preguntas de Preevid en 2014 (ver abajo) se valoraba si en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y una neoplasia era seguro recibir tratamiento con fármacos inmunosupresores biológicos.

En base a la carencia de evidencia firme, y a pesar de que los estudios no mostraban un aumento de la tasa de recurrencia del cáncer o una  peor evolución de un cáncer concurrente, se consideraba que, en ese momento, no era posible establecer conclusiones respecto a la seguridad de la indicación de estos fármacos para el manejo de pacientes con EII y una neoplasia actual o reciente.

De la búsqueda actual, centrada en la evaluación de la seguridad de los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF) en pacientes con antecedentes de malignidad, se seleccionan los resultados que ofrecen un sumario de evidencia de reciente actualización(1), y una revisión sistemática(2) y tres estudios de cohortes(3-5) publicados en 2016. De estos documentos se extrae que no hay un aumento del riesgo de recidiva del cáncer previo o de aparición de un nuevo cáncer en los pacientes con antecedentes de patología maligna pero los autores mantienen que, con los datos actuales, procedentes fundamentalmente de estudios observacionales, no se puede determinar si los fármacos anti-TNF pueden utilizarse con seguridad en todos los pacientes con malignidad previa. La decisión de iniciar un tratamiento en estas circunstancias habría que hacerla de forma individualizada valorando, de forma multidisciplinar (con la participación del reumatólogo o digestivo, el oncólogo y el paciente), los beneficios y potenciales riesgos en cada caso clínico concreto.
El sumario de evidencia de Uptodate, actualizado en enero de 2016(1), analiza el riesgo de malignidad asociado a los fármacos anti-TNF y en relación a este riesgo en pacientes con antecedentes de cáncer concluye que se carece de datos de ensayos aleatorizados que permitan establecer el riesgo de patología maligna de nueva aparición o recurrente en pacientes con historia previa de cáncer:
  • Los estudios realizados no han podido proporcionar evidencia de un mayor riesgo de cáncer recurrente o de nueva aparición en pacientes tratados con un anti-TNF y antecedentes de malignidad previa. No obstante, habría que tener en cuenta las limitaciones metodológicas de los estudios entre ellas su naturaleza observacional, el potencial sesgo de selección o el papel de las variables de confusión, y el pequeño número de casos analizado.
  • La escasez de datos sobre esta cuestión ha resultado de la exclusión de estos pacientes de los ensayos clínicos que evalúan la efectividad y seguridad de los anti-TNF, debido a la preocupación por un potencial aumento del riesgo, y a que las guías de práctica clínica o los documentos de información farmacoterapéutica promueven precaución en esta población dada la falta de información para documentar la seguridad de estos fármacos.
  • El sumario de evidencia hace referencia a los resultados de 3 estudios de cohortes(6-8) de pacientes con artritis reumatoide (AR) tratados con anti-TNF en los cuales:
    • No se encontró un aumento del riesgo de nueva malignidad o recurrencia de cualquier tipo de cáncer entre los pacientes tratados con los anti-TNF frente a los tratados con fármacos antirreumáticos no biológicos (a excepción de lo que observado entre los pacientes con antecedentes de melanoma: 3 de los 17 pacientes tratados con un anti-TNF, pero ninguno de los 10 tratados con un fármaco no biológico experimentó una recurrencia de melanoma o una nueva neoplasia maligna)(6).
    • O los resultados no mostraron un aumento del riesgo de recurrencia de cáncer de cabeza(7) y cuello o de cáncer de mama(8) entre los pacientes sometidos a tratamiento con anti-TNF.
Por otra parte, la búsqueda realizada ha identificado una revisión sistemática y meta-análisis(2) y 3 estudios de cohortes(3-5) publicados en 2016 que evalúan la seguridad de los fármacos inmunosupresores (entre ellos los anti-TNF) respecto a la incidencia o recurrencia de malignidad en pacientes con antecedentes de cáncer:
  • En la revisión sistemática de Shelton et al(2) se incluyeron 16 estudios observacionales (12 estudios de cohortes, 1 estudio de casos-control y 3 series de casos) con un total de 11.702 pacientes (con EII, AR o psoriasis [en uno de los estudios de cohortes]) que estaban tratados con fármacos inmunosupresores (convencionales o biológicos) y tenían antecedentes de malignidad. En 13 de los estudios se reportaron datos sobre el riesgo de recurrencia del cáncer tras la exposición a los anti-TNF.

El análisis agrupado de los 11.702 pacientes contribuyó a un total de 31.258 personas-año (p-a) evaluadas después de un diagnóstico previo de cáncer. Hubo 1.698 casos de un nuevo cáncer primario o recurrente (1.366 nuevos cánceres, 154 cánceres recurrentes y 84 en los que no se pudo determinar esta distinción). En el grupo sin tratamiento inmunosupresor (n = 4.222; 12.404 p-a), hubo 609 cánceres nuevos o recurrentes, con una tasa de incidencia agrupada de 37,5 por 1000 p-a (intervalo de confianza [IC] del 95%: 20,2-54,7). Entre los pacientes expuestos a terapia anti-TNF después de un cáncer previo (un total de 1.753 sujetos que aportaron 5.842 p-a de evaluación) hubo 215 casos de cáncer nuevo o recurrente, con una tasa de incidencia combinada de 33,8 por 1000 p-a (IC del 95%: 22,3-45,2), similar a la observada en el grupo sin inmunosupresión (rango: 0-84,5 por 1000 p-a; p = 0,48).

Se repitió el análisis por separado para los nuevos cánceres y cánceres recurrentes: las tasas de incidencia agrupadas de los nuevos cánceres no fueron estadísticamente diferentes entre los pacientes sin inmunosupresión (24,9 por 1000 p-a; IC 95%: 5,6-44,3), o en tratamiento con anti-TNF (28,8 por 1000 p-a; IC 95%: 7,6-50,0; 53); del mismo modo, el análisis de los cánceres recurrentes no mostró diferencias estadísticamente significativas en las tasas entre estos 2 grupos de pacientes.

Tampoco se encontraron diferencias en el riesgo de cáncer nuevo o recurrente en función del tipo de enfermedad basal del paciente motivo de la inmunosupresión o en los casos en que el tratamiento inmunosupresor se inició antes de 6 años o después de 6 años del cáncer previo.

  • En el estudio de cohortes más reciente(3), fue evaluado el riesgo de recurrencia de cáncer de mama tras el tratamiento con metotrexato, tiopurinas o anti-TNF, en 2.684 mujeres con AR o EII y un cáncer de mama primario tratado con cirugía. En total, 107 mujeres fueron diagnosticadas de cáncer de mama recurrente durante 5.196 p-a de observación, con una tasa bruta de incidencia de cáncer de mama recurrente entre las usuarias de anti-TNF de 22,3 (frente a una tasa de 19,5 entre las no expuestas anti-TNF). La hazard ratio (HR) ajustada para la asociación entre cáncer de mama recurrente y los anti-TNF fue de 1,13 (IC del 95% 0,65 -1,97), con lo cual se concluía que el uso de terapia anti-TNF no estaba asociado con una  recidiva del cáncer de mama. Repitiendo el análisis entre las pacientes con AR (> 90% de la cohorte) los resultados fueron similares (HR 1,11 [IC del 95%: 0,64 - 1,95]).
  • En otro estudio de cohortes(4) se analizó la incidencia de cáncer en pacientes con AR y malignidad previa que recibían anti-TNF o rituximab frente a los que recibían fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos (tales como metotrexato o azatioprina).  Se identificaron 425 pacientes con malignidad previa dentro del total 18.000 pacientes con AR (“British Society for Rheumatology Biologics Register” de 2001 a 2013) incluidos en el estudio. De estos, 101 pacientes desarrollaron una nueva neoplasia maligna. Las tasas de incidencia de malignidad fueron de 33,3 eventos/1.000 p-a en la cohorte de pacientes tratados con anti-TNF frente a una tasa de incidencia de 53,8 eventos/1.000 p-a en la cohorte de fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos. La HR ajustada por edad y sexo fue de 0,55 (IC del 95%: 0,35-0,86) para la cohorte anti-TNF en comparación con la cohorte de fármacos sintéticos. En cuanto a la  recurrencia, el 17,0% de los pacientes de la cohorte de fármacos sintéticos tuvo una recidiva del mismo cáncer en comparación con el 12,8% de los pacientes de la cohorte de terapia anti-TNF.
  • Por último, en el tercer estudio de cohortes(5) se valoró la supervivencia sin cáncer incidente (nuevo o recurrente) en pacientes con EII y malignidad previa diagnosticada en los últimos 5 años antes de iniciar un fármaco anti-TNF.  Se identificaron 79 casos de pacientes con EII con malignidad diagnosticada 17 meses antes de la inclusión (mediana, rango: 1-65). Las localizaciones de cáncer más frecuentes fueron mama (n = 17) y piel (n = 15). Después de una mediana de seguimiento de 21 meses (rango: 1-119), 15 (19%) pacientes desarrollaron cáncer incidente (8 recurrentes y 7 nuevos), incluyendo 5 carcinomas basocelulares. La supervivencia sin cáncer incidente fue del 96%, 86% y 66% a 1, 2 y 5 años, respectivamente. En este caso la tasa bruta de cáncer fue de 84,5 (IC del 95%: 83,1-85,8) por 1000 p-a.

Referencias (8):

  1. Hyrich K. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Risk of malignancy. This topic last updated: Jan 23, 2016. In: Uptodate, Charles J Lockwood (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  2. Shelton E, Laharie D, Scott FI, Mamtani R, Lewis JD, Colombel JF, Ananthakrishnan AN. Cancer Recurrence Following Immune-Suppressive Therapies in Patients With Immune-Mediated Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):97-109.e4. [DOI 10.1053/j.gastro.2016.03.037] [Consulta: 17/11/2016]
  3. Mamtani R, Clark AS, Scott FI, Brensinger CM, Boursi B, Chen L, Xie F, Yun H, Osterman MT, Curtis JR, Lewis JD. Association Between Breast Cancer Recurrence and Immunosuppression in Rheumatoid Arthritis and Inflammatory Bowel Disease: A Cohort Study. Arthritis Rheumatol. 2016 Oct;68(10):2403-11. [DOI 10.1002/art.39738] [Consulta: 17/11/2016]
  4. Silva-Fernández L, Lunt M, Kearsley-Fleet L, Watson KD, Dixon WG, Symmons DP, Hyrich KL; British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) Control Centre Consortium.. The incidence of cancer in patients with rheumatoid arthritis and a prior malignancy who receive TNF inhibitors or rituximab: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register-Rheumatoid Arthritis. Rheumatology (Oxford). 2016 Aug 22. [DOI 10.1093/rheumatology/kew314] [Consulta: 17/11/2016]
  5. Poullenot F, Seksik P, Beaugerie L, Amiot A, Nachury M, Abitbol V, Stefanescu C, Reenaers C, Fumery M, Pelletier AL, Nancey S, Peyrin-Biroulet L, Bourreille A, Hébuterne X, Brixi H, Savoye G, Lourenço N, Altwegg R, Buisson A, Cazelles-Boudier C, Racine A, Vergniol J, Laharie D; le GETAID.. Risk of Incident Cancer in Inflammatory Bowel Disease Patients Starting Anti-TNF Therapy While Having Recent Malignancy. Inflamm Bowel Dis. 2016 Jun;22(6):1362-9. [DOI 10.1097/MIB.0000000000000741] [Consulta: 17/11/2016]
  6. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Mercer LK, Hyrich KL, Symmons DP; British Society For Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium.; British Society for Rheumatology Biologics Register.. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis who have had a prior malignancy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Jun;62(6):755-63. [DOI 10.1002/acr.20129] [Consulta: 17/11/2016]
  7. Phillips C, Zeringue AL, McDonald JR, Eisen SA, Ranganathan P. Tumor Necrosis Factor Inhibition and Head and Neck Cancer Recurrence and Death in Rheumatoid Arthritis. PLoS One. 2015 Nov 23;10(11):e0143286. [DOI 10.1371/journal.pone.0143286] [Consulta: 17/11/2016]
  8. Raaschou P, Frisell T, Askling J; ARTIS Study Group.. TNF inhibitor therapy and risk of breast cancer recurrence in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2137-43. [DOI 10.1136/annrheumdis-2014-205745] [Consulta: 17/11/2016]

Estas referencias son del tipo:

  1. Información/ material de ayuda para pacientes: 0 referencia
  2. Sumario de evidencia: 1 referencia
  3. Capítulo de libro: 0 referencia
  4. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 6 referencias
  5. Guías de práctica clínica: 0 referencia
  6. Ensayos clínicos: 0 referencia
  7. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 1 referencia
  8. Consenso de profesionales: 0 referencia

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Cita recomendada

Banco de Preguntas Preevid. Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF) en pacientes con antecedentes de cáncer. Murciasalud, 2016. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid/21442

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