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¿Puede producirse fiebre y pancitopenia como efecto secundario agudo de la toma de desvenlafaxina y aripiprazol? La pregunta original del usuario era "¿Puede producirse fiebre y pancitopenia como efecto secundario agudo de la toma de desvenlafaxina, aripiprazol, o la interacción de ambos fármacos, en paciente joven que lleva tomándolos más de 6 meses sin problemas médicos de interés ni toma de otros fármacos?"

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Incluida en el banco de preguntas el 23/12/2016. Temas relacionados: Salud Mental .

Respuesta

En base a la información recabada en recursos de información farmacoterapéutica(1-8) consideramos que las alteraciones sanguíneas que presenta el paciente pueden ser secundarias al tratamiento con el antipsicótico aripiprazol, cuya concentración sérica puede aumentar bajo tratamiento concomitante con el antidepresivo desvenlafaxina. En cuanto a la fiebre, entre las opciones diagnósticas a destacar, habría que valorar la posibilidad de un síndrome serotoninérgico o de reacciones parecidas al síndrome neuroléptico maligno (SNM) debido a que durante el uso concomitante de ambos fármacos aumenta el riesgo de estos cuadros clínicos.

Respecto al manejo del paciente las evaluaciones de los fármacos de Uptodate(2,4) proponen la suspensión del tratamiento ante la sospecha de síndrome serotoninérgico o de reacciones parecidas al SNM o ante la presencia de discrasias sanguíneas significativas.

La ficha técnica de desvenlafaxina (un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN])(1) no incluye entre los posibles efectos secundarios atribuibles al fármaco a la pancitopenia. en relación a la fiebre, hay que considerar que la hipertermia es uno de los síntomas del síndrome serotoninérgico y de un cuadro de mayor gravedad como es el SNM (que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posible fluctuación rápida de los signos vitales y cambio de estado mental).

Respecto al tratamiento concomitante con aripiprazol la ficha indica que:

  • “El uso concomitante de desvenlafaxina con medicamentos sustrato de CYP3A4 puede dar lugar a una menor exposición a dicho medicamento”.
  • “El uso concomitante de desvenlafaxina, con un medicamento metabolizado por CYP2D6 puede dar lugar a concentraciones más elevadas de dicho medicamento. Sin embargo, estudios clínicos han demostrado que desvenlafaxina no tiene un efecto clínicamente relevante sobre el metabolismo de CYP2D6 a una dosis de 100 mg al día”
  • “Al administrar desvenlafaxina a una dosis de 100 mg al día junto con una dosis única de 5 mg de aripiprazol, un sustrato de CYP2D6 y CYP3A4, metabolizado al metabolito activo dehidro-aripiprazol, el AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) de aripiprazol aumentó un 6% y el de dehidro-aripiprazol aumentó un 3%.”

De igual forma la pancitopenia no se mencionan entre los efectos adversos de desvenlafaxina que enumera la evaluación del fármaco de Uptodate(2).

El documento señala en el apartado de interacciones que el uso concomitante de moduladores de la serotonina (como la desvenlafaxina) con antipsicóticos puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico y propone como manejo suspender inmediatamente el tratamiento con desvenlafaxina (y cualquier agente serotoninérgico concomitante) si aparecen signos/síntomas. Además hace referencia a que la desvenlafaxina, como inductor (débil) de CYP3A4, puede disminuir la concentración sérica de aripiprazol (que es sustrato de CYP3A4).

Por su parte, en la ficha técnica de aripiprazol(3) se describe, entre las reacciones adversas, la posibilidad de leucopenia, neutropenia y trombocitopenia, con una frecuencia de aparición “no conocida”. Además, de la información que aporta la ficha técnica, destacamos que “Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, especialmente en casos de tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los IRSN, o con medicamentos conocidos por aumentar las concentraciones de aripiprazol.”

En la evaluación del fármaco aripiprazol(4) de Uptodate la frecuencia de neutropenia se sitúa entre el 1% y el 10% (6% con la forma inyectable) y <1% la frecuencia de leucopenia y trombocitopenia. En relación a las posibles discrasias sanguíneas el documento añade que se han reportado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis (a veces fatal) en ensayos clínicos e informes post-comercialización con el uso de los antipsicóticos y que la presencia de factores de riesgo (por ejemplo un recuento de glóbulos blancos bajo preexistente o antecedentes de leuco/neutropenia inducida por fármacos) debería llevar a una evaluación periódica del recuento sanguíneo y a la suspensión de la terapia ante los primeros signos de discrasias sanguíneas o si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1.000/mm3.

El programa de interacciones farmacológicas de Lexicomp, al analizar de forma global las interacciones entre los fármacos antipsicóticos (como aripiprazol) y los moduladores de la serotonina (entre ellos enumerada la desvenlafaxina)(5) establece una categoría de riesgo de la interacción tipo C (necesidad de monitorizar el tratamiento).

Como resumen plantea que los moduladores de la serotonina pueden aumentar el efecto adverso/tóxico de los agentes antipsicóticos. Específicamente, los moduladores de la serotonina pueden aumentar el bloqueo de dopamina,  aumentando posiblemente el riesgo de SNM. Además los agentes antipsicóticos pueden aumentar el efecto serotoninérgico de los moduladores de la serotonina lo cual podría desencadenar un síndrome serotoninérgico. Respecto al manejo del paciente establece que se ha de ser cuidadoso con el uso simultáneo de cualquier modulador de la serotonina con un antipsicótico; se ha de monitorizar a los pacientes de manera cercana para detectar signos/síntomas de una posible toxicidad de la serotonina (por ejemplo, cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica e hiperactividad neuromuscular) o de un potencial SNM (por ejemplo, hipertermia, rigidez muscular, disfunción autonómica).

No obstante, al analizar la interacción concreta de aripiprazol (como sustrato de CYP2D6(6) o como sustrato de CYP3A4(7)) con desvenlafaxina la categoría de riesgo de la interacción es B (no se requiere ninguna intervención) aunque sí que se destaca que desvenlafaxina puede aumentar la concentración sérica de sustratos CYP2D6(6) y que puede disminuir la concentración sérica de sustratos de CYP3A4(7).

La búsqueda en la base de datos de estudios Medline y Embase tan sólo ha identificado un ensayo clínico abierto(8) en el que se analiza la farmacocinética de aripiprazol con la administración conjunta de desvenlafaxina en 38 sujetos sanos. En el estudio se evaluaron las concentraciones plasmáticas medianas de aripiprazol y su metabolito (dehidro-aripiprazol) durante un primer periodo en que el fármaco se tomó de forma aislada (5 mg/día) y durante un segundo periodo en el cual se administró de forma conjunta desvenlafaxina (100 mg/día); se encontró que los valores fueron casi superponibles, lo cual indica, para los autores, que la coadministración de dosis múltiples de desvenlafaxina 100 mg no altera significativamente la farmacocinética de aripiprazol.

No se evidenciaron efectos adversos graves (ni fiebre y/o pancitopenia) durante la administración aislada de aripiprazol o durante el periodo en que se administraron los dos fármacos de forma conjunta pero el periodo de exposición a ambos fármacos fue sólo de 28 días.

Referencias (8):

  1. Ficha técnica de Enzude 50/100 mg comprimidos de liberación prolongada. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2016]
  2. Desvenlafaxine: Drug information. Lexicomp®. In: Uptodate, Charles J Lockwood (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  3. Ficha técnica de Abilify 5-30 mg comprimidos. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2016]
  4. Aripiprazole (short-acting oral and injectable; and long-acting injectable [Abilify Maintena]): Drug information. Lexicomp®. In: Uptodate, Charles J Lockwood (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  5. Antipsychotic Agents / Serotonin Modulators. Lexicomp® Drug Interaction. In: Uptodate, Charles J Lockwood (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  6. CYP2D6 Substrates / Desvenlafaxine. Lexicomp® Drug Interaction. In: Uptodate, Charles J Lockwood (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  7. CYP3A4 Substrates / Desvenlafaxine. Lexicomp® Drug Interaction. In: Uptodate, Charles J Lockwood (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  8. Nichols A.I., Lubaczewski S., Liang Y., Matschke K., Braley G., Ramey T. An open-label evaluation of the effect of coadministering desvenlafaxine 100 mg on the pharmacokinetics of aripiprazole in healthy subjects. Journal of Bioequivalence and Bioavailability 2013 5:7 (253-259). [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2016]

Estas referencias son del tipo:

  1. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 0 referencia
  2. Ensayos clínicos: 1 referencia
  3. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 0 referencia
  4. Consenso de profesionales: 0 referencia
  5. Guías de práctica clínica: 0 referencia
  6. Sumario de evidencia: 0 referencia
  7. Evaluaciones de fármacos: 5 referencias
  8. Ficha técnica de medicamento.: 2 referencias
  9. Información para pacientes: 0 referencia

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