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Eficacia y efectos adversos, en pacientes con Trastorno Mental Grave, del uso de la inyección trimestral de paliperidona en comparación con la mensual. La pregunta original del usuario era "¿En pacientes con Trastorno Mental Grave (TMG) el uso de la inyección trimestral con paliperidona en comparación con su administración mensual, aporta una mejor eficacia y menores efectos adversos?"

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Incluida en el banco de preguntas el 05/02/2018. Temas relacionados: Cuidados de Enfermería , Salud Mental .

Respuesta

En la búsqueda se han seleccionado 3 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), un estudio de coste-efectividad y dos revisiones narrativas que compararon el uso de la inyección trimestral con Palmitato de Paliperidona (PDP3M) con la administración mensual (PDP1M), con respecto a las recaídas, reingresos, aparición o recrudecimiento de los síntomas positivos y negativos, seguridad, etc. de pacientes con TMG.  Señalan los ensayos y las revisiones que los resultados de una y otra formulación no fueron diferentes, aunque se necesitan estudios de seguimiento más largos, ensayos de superioridad directos de dos brazos y estudios espejo, basados en muestras reales de pacientes. El estudio de coste-efectividad concluyó que el PDP3M dominó al PDP1M en todos los análisis y, por lo tanto, fue rentable para tratar la esquizofrenia recurrente crónica en España, por lo que para estos pacientes, que requieren terapia de acción prolongada, el PDP3M parece ser un buen tratamiento antipsicótico alternativo. Por otra parte, una respuesta rápida de una Agencia de Evaluación, no encuentra Guías Basadas en la Evidencia que hagan recomendaciones de la PDP3M.

Uno de los ECA doble ciego(1) compara la situación laboral y el uso de los recursos de atención saniaria entre los grupos de tratamiento en un ensayo clínico 3012 (PDP3M versus placebo) y 3011 (PDP3M versus PDP1M). La situación laboral se evaluó en cada visita del estudio. Las regresiones logísticas modelaron la probabilidad de hospitalización durante la fase doble ciego.
Al comienzo de cada estudio, un bajo porcentaje de pacientes eran empleados a tiempo completo o autónomos remunerados (aproximadamente 10% en el ensayo 3012 y 11% -13% en el ensayo 3011). La mejoría desde el inicio en el estado ocupacional fue ligeramente mayor en el grupo PDP3M que en los grupos placebo o PDP1M. Las probabilidades ("odds") de una hospitalización por razones psiquiátricas y sociales durante 1 año fue 7,74 (IC 95%, 2,39-25,05; p <0,001) para un paciente con placebo en comparación con las probabilidades de hospitalización durante 1 año para un paciente con PDP3M. No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre PDP3M y PDP1M (odds ratio, 1,16; IC del 95%: 0,70-1,93). Se observaron resultados muy similares para las hospitalizaciones solo por razones psiquiátricas, dentro de cada ensayo. En ambos ensayos, la mayoría de los pacientes estaban desempleados y no buscaban trabajo o se jubilaron al inicio del estudio, y solo un pequeño número de pacientes cambiaron su estado laboral durante los ensayos. En el ensayo 3012, los sujetos que recibieron placebo tuvieron probabilidades significativamente más altas de hospitalización por razones psiquiátricas y sociales o por razones psiquiátricas solas en comparación con los sujetos que recibieron PDP3M. Por el contrario, en el ensayo 3011, las probabilidades de hospitalizaciones no fueron significativamente diferentes entre PDP3M y PDP1M.

Otro de los ECA(2) evalúa prospectivamente la dosis de la formulación de PDP3M, utilizando una estrategia de puente farmacocinética basada en la formulación de PDP1M previamente aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia. Los datos farmacocinéticos (FC) de un análisis intermedio de 6 meses de un ensayo clínico de Fase I con PDP3M de dosis única se completaron con un modelo de población con PDP1M previamente desarrollado. El modelo se actualizó para incorporar la formulación como una covariable en los parámetros de absorción y para explorar el elemento de diseño más crítico del estudio de Fase III: el multiplicador de la dosis de PP1M a PP3M para pacientes que cambian formulaciones. Las concentraciones de paliperidona en plasma se midieron a intervalos predeterminados durante la Fase III, permitiendo la comparación de la FC de dosis múltiple entre PP1M y PP3M.
Las simulaciones prospectivas de FC en estado estacionario revelaron que un múltiplo de 3,5 de la dosis de PDP1M produciría una dosis de PDP3M correspondiente con una exposición comparable. La simulación farmacológica prospectiva y los datos observados de la FC en la Fase III  concordaron estrechamente. Los resultados de la Fase III confirmaron la hipótesis de que la eficacia de PDP3M no era inferior a la de PDP1M. La similitud en las exposiciones entre las dos formulaciones fue probablemente una clave determinante de la eficacia equivalente entre los dos productos observados en el estudio de Fase III. La selección exitosa de la dosis de ensayo clínico de fase III de PDP3M se logró mediante el uso de puentes de FC, sin llevar a cabo un estudio de Fase II y utilizando solo datos limitados de la Fase I para el PDP3M. Se estima que esta estrategia redujo el tiempo de desarrollo entre 3 y 5 años.

Un tercer ECA doble ciego multicéntrico(3) evalúa la no inferioridad de la formulación del PDP3M comparado con la formulación PDP1M actualmente comercializada, en pacientes con esquizofrenia (18-70 años de edad), previamente estabilizados con PDP1M. Después del cribado (≤3 semanas) y una fase abierta de 17 semanas, de dosis flexible (PDP1M: día 1 [deltoides eq 150mg], día 8 [deltoides eq. 100mg.], Semanas 5, 9 y 13 [50, 75, 100 o 150 mg eq., Deltoides/glúteo]), los pacientes clínicamente estables se aleatorizaron (1: 1) a PDP3M (dosis fija, 175, 263, 350 o 525 mg eq. Deltoides/glúteos) o PDP1M (dosis fija, 50, 75, 100 o 150 mg ecq. Deltoides / glúteos) para una fase doble ciego de 48 semanas.
En general, 1016/1429 pacientes ingresaron en la fase doble ciego (PDP3M: n = 504; PDP1M: n = 512) y 842 lo completaron (incluidos los pacientes con recaída). El PDP3M no fue inferior al PDP1M: las tasas de recaída fueron similares en ambos grupos (PDP3M: n = 37, 8%; PDP1M: n = 45, 9%; diferencia en la tasa libre de recaídas: 1.2% [IC 95%: -2.7%; 5.1%]) según las estimaciones de Kaplan-Meier (eficacia primaria). Los resultados del criterio secundario de valoración (cambios desde la línea de base doble ciego en la puntuación de los síntomas positivos y negativos y las puntuaciones de la subescala “Clinical Global Impression-Severity, and Personal and Social Performance scores”) fueron consistentes con los resultados finales primarios. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las exposiciones de FC entre el PDP3M y el PDP1M. Ambos grupos tenían perfiles de tolerabilidad similares; el aumento de peso fue el evento adverso emergente de tratamiento más común (fase doble ciego, 21% cada uno). No se detectaron nuevas señales de seguridad. Tomados en conjunto, el PDP3M con su intervalo de dosificación de tres meses es una opción única para la prevención de recaídas en la esquizofrenia.

El estudio de coste-efectividad(4) compara los costos y efectos de la PDP3M en comparación con la PDP1M desde la perspectiva del pagador en España. El estudio utilizó el ensayo recientemente publicado por Savitz et al. como modelo básico durante más de 1 año. Los costos en 2016 se obtuvieron de listas oficiales y servicios públicos de Osborne et al. Los autores realizaron análisis de costo-utilidad y de costo-efectividad. Para el primero, se calculó el costo incremental por año de vida ajustado por calidad (QALY) ganado. Para este último, los resultados fueron recaídas y hospitalizaciones evitadas. Para garantizar la solidez de los análisis, se realizó una serie de análisis de sensibilidad de 1 vía y de probabilidad.
El costo esperado fue menor con PDP3M (4.780 €) en comparación con PDP1M (5.244 €). PDP3M tuvo la menor cantidad de recaídas (0,080 vs 0,161), hospitalizaciones (0,034 v.s 0,065) y visitas al servicio de urgencias (0,045 v.s 0,096) y mayor QALY (0,677 v.s 0,625). Tanto en análisis de costo-efectividad como de costo-utilidad, el  PDP3M dominó al PDP1M. Para el análisis primario (costo-utilidad), el PDP3M dominó al PDP1M en 46.9% de las 10.000 simulaciones y fue rentable en un umbral de 30.000 €/QALY ganado. Se concluye que el PDP3M dominó al PDP1M en todos los análisis y, por lo tanto, fue rentable para tratar la esquizofrenia recurrente crónica en España. Para los pacientes que requieren terapia de acción prolongada, el PDP3M parece ser un buen tratamiento antipsicótico alternativo.

La respuesta rápida de una Agencia de Evaluación de Tecnologías(5) indica que un ECA mostró que los pacientes con esquizofrenia asignados al azar al placebo tenían casi cuatro veces más probabilidades de tener una recaída en comparación con el PDP3M, y esta además era generalmente tolerable. Los hallazgos de otro ECA mostraron que el PDP3M no era inferior a la formulación inyectable PDP1M para prevenir la recaída en adultos con esquizofrenia durante 48 semanas de tratamiento. Los perfiles de tolerabilidad fueron similares entre las dos formulaciones. La comparación indirecta de un análisis post hoc mostró que los pacientes permanecieron sin recaídas durante aproximadamente 6 y 13 meses tras la suspensión del PDP1M y la formulación PDP3M, respectivamente. No se encontraron guías basadas en la evidencia asociadas con el uso de palmitato de paliperidona inyectable a los 3 meses para el tratamiento de adultos con esquizofrenia.

Una de las revisiones narrativas(6) tiene como objetivo: 1) resumir los datos disponibles relacionados con la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y los costos de PDP3M; 2) describir la tasa de hospitalización, el estado laboral, la preferencia de tratamiento, la satisfacción, la adherencia y la carga del cuidador de los pacientes con esquizofrenia que participan en ensayos clínicos con PDP3M; 3) examinar las implicaciones éticas, los pros y los contras del uso de PDP3M y 4) proponer diseños de estudio para evaluar más a fondo PDP3M. Se incluyeron 22 registros en esta revisión: 6 revisiones, 1 informe, 4 estudios farmacocinéticos, 2 análisis de costo-efectividad, 1 ensayo clínico abierto, 2 ECA, 5 estudios basados en estos 2 ECA y 1 estudio observacional.
De acuerdo con estos últimos 9 estudios, cuando se comparó con placebo, el PDP3M mostró un mayor tiempo de recaída y buenos perfiles de seguridad y tolerabilidad. Además, en comparación con el PDP1M, el tratamiento PDP3M mostró: 1) no inferioridad en términos de eficacia, seguridad, tolerabilidad, tasa de hospitalización, remisión sintomática y funcional, preferencia de tratamiento y variaciones del estado ocupacional; 2) un mayor tiempo de recaída después de la interrupción del tratamiento y 3) una reducción similar de la carga del cuidador.
Se concluye que el PDP3M es el único antipsicótico inyectable de acción prolongada trimestral disponible en el mercado. Esto lo convierte en una opción única de tratamiento, que podría elegirse tanto en fases tempranas como avanzadas de la enfermedad. No obstante, se necesitan estudios de seguimiento más largos, ensayos de superioridad directos de dos brazos y estudios espejo, basados en muestras reales de pacientes, para evaluar más a fondo la seguridad a largo plazo y las ventajas de esta nueva opción de tratamiento y tratamiento, para definir las subpoblaciones de pacientes que se beneficiarían más de ella.

La otra revisión narrativa(7) resume y sintetiza la literatura actual sobre el PDP inyectable de acción prolongada para el tratamiento de la esquizofrenia. El PDP1M inyectable ha demostrado una eficacia comparable a la de los antipsicóticos inyectables de acción prolongada de 1ª generación (LAIA, por sus siglas en inglés) para reducir la gravedad de la enfermedad y los reingresos en pacientes esquizofrénicos. Sin embargo, el PDP conduce a significativamente menos síntomas extrapiramidales que estos medicamentos más antiguos que indican un perfil de seguridad superior. En comparación con los antipsicóticos orales de segunda generación, el PDP ha mostrado una menor incidencia de recaída de la enfermedad relacionada con el incumplimiento de la medicación. También mostró un perfil de seguridad similar a los antipsicóticos orales de segunda generación, pero con una mayor incidencia de dolor leve en el lugar de la inyección. La formulación trimestral (PDP3M) ha mostrado una seguridad y eficacia similar a la PDP1M en comparación con el placebo.
En general, las formulaciones tanto PDP1M como PDP3M son seguras y efectivas en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. Pueden ser más efectivos en pacientes con tratamiento previo fallido de antipsicóticos orales o con otros LAlA), en pacientes con antecedentes de incumplimiento de la medicación o en pacientes con una preferencia individual por una dosificación menos frecuente.

La evaluación del fármaco en Lexicomp(8) indica que habitualmente el PDP se debe poner de forma intramuscular (IM) mensualmente, pero se puede realizar una conversión de inyección IM mensual a inyección IM trimestral de la PDP: se debe iniciar el PDP3M cuando esté programada la siguiente dosis de PDP1M IM. Base la dosis de PDP3M en la dosis mensual anterior, usando la dosis equivalente 3.5 veces mayor. La PDP3M se puede administrar hasta 7 días antes o después de la siguiente fecha de dosis mensual. Después de la inyección inicial, administrar cada 3 meses. Los pacientes pueden recibir la inyección hasta 2 semanas antes o después del de 3 meses. No se ha estudiado la conversión de paliperidona IM mensual 39 mg (como palmitato) o 25 mg (como base) a paliperidona IM a los 3 meses.

Referencias (8):

  1. Chirila C, Nuamah I, Woodruff K. Health care resource use analysis of paliperidone palmitate 3 month injection from two phase 3 clinical trials. Curr Med Res Opin. 2017 Jun;33(6):1083-1090. [Resumen] [Consulta: 05/02/2018]
  2. Samtani MN, Nandy P, Ravenstijn P, Remmerie B, Vermeulen A, Russu A, D'hoore P, Baum EZ, Savitz A, Gopal S, Hough D. Prospective dose selection and acceleration of paliperidone palmitate 3-month formulation development using a pharmacometric bridging strategy. Br J Clin Pharmacol. 2016 Nov;82(5):1364-1370. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 05/02/2018]
  3. Savitz AJ, Xu H, Gopal S, Nuamah I, Ravenstijn P, Janik A, Schotte A, Hough D, Fleischhacker WW. Efficacy and Safety of Paliperidone Palmitate 3-Month Formulation for Patients with Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Noninferiority Study. Int J Neuropsychopharmacol. 2016 Jul 5;19(7). [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 05/02/2018]
  4. Einarson TR, Bereza BG, Garcia Llinares I, González Martín Moro B, Tedouri F, Van Impe K. Cost-effectiveness of 3-month paliperidone treatment for chronic schizophrenia in Spain. J Med Econ. 2017 Oct;20(10):1039-1047. [Resumen] [Consulta: 05/02/2018]
  5. Three-month Injectable Paliperidone Palmitate for the Treatment of Adults with Schizophrenia: A Review of Clinical Effectiveness, Safety, and Guidelines. CADTH Rapid response report: Summary with critical appraisal. August 31, 2017 [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 05/02/2018]
  6. Brasso C, Bellino S, Bozzatello P, Montemagni C, Rocca P. Role of 3-monthly long-acting injectable paliperidone in the maintenance of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Nov 7;13:2767-2779. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 05/02/2018]
  7. Morris MT, Tarpada SP. Long-Acting Injectable Paliperidone Palmitate: A Review of Efficacy and Safety. Psychopharmacol Bull. 2017 May 15;47(2):42-52. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 05/02/2018]
  8. Paliperidone: Drug information Lexicomp. In: Uptodate, UpToDate, Waltham, MA, 2018.

Estas referencias son del tipo:

  1. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 0 referencia
  2. Ensayos clínicos: 3 referencias
  3. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 0 referencia
  4. Consenso de profesionales: 0 referencia
  5. Guías de práctica clínica: 0 referencia
  6. Sumario de evidencia: 0 referencia
  7. Evaluación de tecnologías sanitarias: 1 referencia
  8. Revisión narrativa: 2 referencias
  9. Evaluaciones de fármacos: 1 referencia
  10. Evaluación económica: 1 referencia
  11. Información para pacientes: 0 referencia

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Cita recomendada

Banco de Preguntas Preevid. Eficacia y efectos adversos, en pacientes con Trastorno Mental Grave, del uso de la inyección trimestral de paliperidona en comparación con la mensual. Murciasalud, 2018. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid.php?op=mostrar_pregunta&id=22189&idsec=453

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