(Centramos la respuesta en la evaluación de la efectividad del uso de melatonina en pacientes adultos con insomnio primario, trastorno del sueño más frecuente en población adulta).
La melatonina es una hormona natural producida por la glándula pineal que está relacionada estructuralmente con la serotonina. Actualmente está comercializada en España en forma de suplemento dietético (no sujeto a prescripción médica) y en forma de medicamento (sujeto a prescripción médica), con la indicación autorizada de tratamiento en monoterapia, a corto plazo, del insomnio primario caracterizado por un sueño de mala calidad en pacientes mayores de 55 años(1).
Tras revisar la información de la documentación seleccionada concluimos que aunque la melatonina parece disminuir el tiempo que tarda el paciente (adulto) en quedarse dormido, esta disminución puede no tener relevancia clínica; recientes guías de práctica clínica (GPC) no la recomiendan como medida terapéutica a utilizar en el manejo del insomnio primario; y se desconocen los efectos adversos que su uso a largo plazo podría tener.
Se ha identificado una revisión de la evidencia realizada en 2014 por el “Alberta College of Family Physicians“, con el objetivo de dar respuesta a una pregunta similar a la planteada: ¿es efectiva la melatonina para los trastornos del sueño?(2). Como respuesta se concluye que la calidad de la investigación sobre la melatonina es generalmente pobre y con alto riesgo de sesgo; si los resultados son creíbles, la melatonina puede ayudar a las personas a conciliar el sueño de forma más rápida (aproximadamente 10 minutos) y a pasar más tiempo durmiendo (aproximadamente 15 minutos) aunque estos dos resultados pueden tener un valor clínico limitado.
Como resumen de la evidencia extraída de 6 revisiones sistemáticas con 7 metaanálisis de 9-19 ensayos clínicos aleatorios (ECA) incluidos (con 279-1683 pacientes), los autores describen que:
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Para la variable quedarse dormido más rápido: cuatro de seis metaanálisis encuentran que en general los pacientes se durmieron 4-11,7 minutos antes; entre los pacientes con "trastorno de inicio del sueño": 23 minutos antes.
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Para la variable aumento del tiempo total de sueño: cuatro de seis metaanálisis encuentran que en general los pacientes durmieron entre 8,2-18,2 minutos más.
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Para la mejora de la calidad del sueño: a) respecto a la calidad de sueño percibida: la diferencias de medias estandarizada (DME) de la mejoría fue de 0,22 (0,12-0,32) (importancia clínica marginal);b) en cuanto a la eficiencia del sueño (tiempo de sueño mientras está en la cama): dos de cuatro metaanálisis muestran una mejora del 1,9%-2,2%.
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En el caso del “Jet lag” y los trabajadores por turnos: melatonina mejoró significativamente el tiempo total de sueño, 18,2 minutos (8,1 a 29,3), pero otros resultados no mejoraron (inicio del sueño, calidad).
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Eventos adversos a corto plazo: no hay diferencia en los estudios entre melatonina y placebo (incluyendo dolor de cabeza, mareos, náuseas o somnolencia). Los eventos a largo plazo se consideran desconocidos dado el tiempo de seguimiento de los estudos .
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Como limitaciones se enumeran: estudios con pequeño tamaño muestral (promediando solo 20-30 pacientes por ECA); estudios de corta duración (muchos un día; la mayoría < 4 semanas); resultados inconsistentes en los ECA; baja calidad (ejemplo < 25% tienen aleatorización oculta); notificación subjetiva de los aspectos relacionados con el sueño (aproximadamente el 40% de los ECA se basan en diarios del paciente); uso de escala de calificación sin significado clínico (“jet lag” subjetivo).
De forma similar, un Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra de 2014(3), revisaba las evidencias publicadas hasta el momento respecto a la utilidad de la melatonina para los trastornos del sueño y extraía como conclusiones fundamentales que:
- Ante cualquier problema de insomnio lo primero es evaluar sus posibles causas e instaurar medidas de higiene del sueño.
- Sólo se deben usar medicamentos para las alteraciones del sueño cuando éstas causen un malestar significativo o afecten a la calidad de vida.
- La eficacia de la melatonina para los trastornos del sueño es, a lo sumo, modesta. Su uso se ha justificado por su perfil de seguridad que, aunque parece mejor que el de otros hipnóticos, adolece de una importante carencia de datos. Los datos de que disponemos provienen de estudios, en general, pequeños y a corto plazo.
- La melatonina no ha mostrado eficacia para los trastornos del sueño en pacientes con demencia.
- No hay pruebas de que la melatonina mejore el sueño en trabajadores a turnos.
- En el jet lag parece mejorar los síntomas. En todo caso la evidencia es de baja calidad.
Se han revisado GPC(4-6) de reciente publicación/actualización y, en términos generales, y en base a la evidencia de la escasa eficacia de melatonina, no se recomienda su utilización para el tratamiento del insomnio primario en adultos:
- La GPC de 2017 de la “ American Academy of Sleep Medicine”(4) sugiere que los médicos no usen la melatonina como tratamiento para el insomnio de inicio del sueño o el insomnio de mantenimiento del sueño (versus ningún tratamiento) en adultos. (Grado de recomendación débil*)
En la discusión comenta que los tres estudios que abordaron la eficacia de la melatonina 2 mg incluyeron solo adultos mayores (> 55 años) y que la calidad general de la evidencia proporcionada fue muy baja debido al posible sesgo de publicación, la heterogeneidad y la imprecisión. Sólo fue posible realizar un metanálisis para la variable de resultado calidad del sueño que indicó una DME de +0,21 (intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,36 a +0,77 ), que no fue clínicamente significativa. En general, la limitada evidencia disponible fue débil contra la eficacia de la melatonina para mejorar el inicio, el mantenimiento o la calidad del sueño.
No se encontraron datos adecuados para el metanálisis de los efectos adversos. Dada la falta de pruebas de eficacia en el tratamiento del insomnio y la falta de disponibilidad de datos sistemáticos sobre los efectos secundarios, el equipo de trabajo elaborador de la guía consideró que los beneficios eran aproximadamente iguales a los daños. Dicho equipo de trabajo determinó, además, que a pesar de la escasez de datos metaanalíticos, de los datos equívocos sobre la eficacia del insomnio de inicio del sueño y la ausencia de datos sobre el mantenimiento del sueño, la mayoría de los pacientes, aun informados, usarían melatonina en comparación con ningún tratamiento, en base a su amplia disponibilidad y a la percepción generalizada de que la melatonina es una ayuda para dormir “benigna”.
- En otra GPC europea(5), también de 2017, se indica igualmente que la melatonina, en general, no se recomienda para el tratamiento del insomnio debido a su baja eficacia (recomendación débil; evidencia de baja calidad*)
- Y una GPC de 2016 del “American College of Physicians”(6), que se apoya en los resultados de una revisión sistemática(7), establece, en cuanto a la terapia farmacológica, que hay insuficiente evidencia sobre la efectividad de las benzodiazepinas hipnóticas (temazepam, triazolam, flurazepam o quazepam), la melatonina o la trazodona en resultados globales o de sueño, en la población general o en adultos mayores con trastorno de insomnio crónico.
Por último comentar que se ha identificado un meta-análisis publicado en 2017(8) en el cual se incluyeron 12 ECAs destinados a evaluar la eficacia de la melatonina exógena en el tratamiento de los trastornos del sueño primarios en el adulto (entre ellos el insomnio). Los estudios incluidos comprendieron un total de 1.510 pacientes, todos con edades comprendidas entre 18 y 80 años.Cada estudio comparó los efectos de la administración oral de melatonina y placebo en diferentes parámetros del sueño y la dosis de melatonina varió de 0,1 mg a 10 mg con un tiempo de duración del tratamiento de entre 2-5 semanas. Respecto al trastorno del sueño consistente en insomnio primario el análisis cuantitativo de los cinco ECAs seleccionados encuentra una reducción en el tiempo para quedarse dormido de los pacientes con insomnio primario expuestos a melatonina en comparación con los pacientes expuestos a placebo (diferencia de medias total - 5,05 min; IC del 95%:- 8,51, - 1,59). Dicha reducción del tiempo es estadísticamente significativa aunque no se hace referencia a su relevancia clínica.
*Ver en el texto completo de la guía.
