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Incluida en el banco de preguntas el 11/09/2018. Categorías: Dermatología, Musculoesqueléticos, Oncología .

¿Hay relación causal entre tratamiento con metotrexato y abatacept, y la incidencia de melanoma cutáneo?. La pregunta original del usuario era "¿Podría haber alguna relación entre el tratamiento con metotrexato y/o abatacept, en un paciente diagnosticado de artritis reumatoide agresiva, con la aparición de melanoma cutáneo? " There is a causal relationship between treatment with methotrexate and abatacept, and the incidence of cutaneous melanoma?.

Aunque hay estudios de cohortes que muestran una asociación entre el tratamiento con metotrexato o con fármacos anti factor de necrosis tumoral (anti-TFN), y una mayor incidencia de melanoma cutáneo; estos hallazgos no son consistentes y no se ha demostrado en todos los estudios; ni en el caso de metotrexato se ha demostrado una relación dosis-efecto, por lo que no se puede establecer una relación causal entre el tratamiento crónico con estos fármacos y la aparición de un melanoma cutáneo.

Sobre el metotrexato, dos estudios de cohortes mostraron una asociación entre este fármaco y la incidencia de melanoma(1,2) ; pero sin que se haya confirmado la relación entre dosis-efecto(3).

  • En uno de los estudios, publicado en 2008,  se evaluaron 459 pacientes con artritis reumatoide (AR) que comenzaron tratamiento con metotrexato antes de junio de 1986(1). Se calcularon los índices de incidencia estandarizados (IIE) utilizando las tasas australianas de cáncer poblacional. Hubo un total de 4.145 años-persona de seguimiento (promedio de 9,3 años). Se observó un exceso de riesgo estimado del 50% de malignidad entre pacientes con AR expuestos a metotrexato en relación con la población general (IIE de 1,5, intervalo de confianza al 95% de 1,2 a 1,9); con un aumento de 3 veces en melanoma (IIE de 3,0; IC al 95% de 1,2 a 6,2).
  • El otro, es un estudio retrospectivo de todos los pacientes mayores de 18 años que de agosto 2005 a diciembre de 2014 se les prescribió metotrexato en Suecia (n=101.966)(2) . Por cada paciente expuesto a metotrexato, se seleccionaron al azar cinco pacientes emparejados por edad y sexo a los que se les había dispensado un medicamento distinto al metrotexato durante el mismo período de tiempo (n = 509. 279). Se observó un aumento de riesgo, pequeño pero estadísticamente significativo (P <0,001), para el melanoma cutáneo en pacientes expuestos a metotrexato en comparación con pacientes sin esa exposición. Las estimaciones de Kaplan-Meier para el riesgo a 5 años de melanoma fueron 0,48% (IC del 95% de 0,43 a 0,53) en el grupo expuesto a metotrexato  y de 0,41% (IC del 95% de 0, 39 a 0,43) en el grupo no expuesto. Sin embargo, en un análisis de subgrupos, la diferencia entre los grupos se mantuvo solo en mujeres mayores de 70 años al inicio del tratamiento.
  • De la misma cohorte retrospectiva,  al analizar la dosis respuesta de metotrexato, no mostró una relación estadísticamente significativa con la incidencia  de melanoma(3)["Hazard ratio"(HR) de 1,02 (IC al 95% de 0,97 a 1,08)].

Ni la ficha técnica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de metotrexato(4), ni las evaluaciones del fármaco revisadas(5,6) incluyen el melanoma entre los posibles efectos secundarios del fármaco.

Sobre abatacept, dos estudios de cohortes(7,8) muestran una asociación entre tratamiento con anti-TNF y melanoma; aunque no aportan datos específicos para abatacept.

  • Un estudios de cohortes, con 2.145 pacientes en Australia diagnosticados de AR en tratamiento con anti-TFN(7), el IIE para melanoma se incrementó en relación con la tasa en la población general, (IIE de 2,03; IC al 95% de 1,09 a 3,78).
  • La otra es una cohorte con datos registrados prospectivamente en registros nacionales clínicos, de salud y demográficos en Suecia(8). Los pacientes con AR, tratados  con anti-TFN (n = 10.878) fueron comparados con los no tratados con anti-TFN (n = 42.198) y con una muestra de población general (n = 162.743).  El riesgo de melanoma fue ligeramente mayor el los tratados con anti-TFN comparado con los pacientes con AR no tratados con medicamentos biológicos (razón de riesgo de 1,5; IC al 95% de 1,0 a 2.2; 20 casos adicionales por 100.000 años persona).
  • Una revisión sistemática de estudios observacionales, incluyó 49 estudios(9). En los pacientes con fármacos anti-TNF comparados con los pacientes con otras terapias, el riesgo de melanoma aumentó  ligeramente (1 estudio con bajo riesgo de sesgo, HR de 1,5; IC 95% de 1,0 a 2,2).

Por otra parte, no encontraron asociación entre melanoma y el tratamiento en general con anti TFN, ni de forma específica con el abatacept, tres estudios de cohortes(10,11,12), ni dos revisiones sistemáticas(13,14) . En una de las revisiones(13) no se encontró una asociación con melanoma, pero si entre fármacos anti-TFN y la aparición de cáncer de piel no-melanoma (razón de riesgo de 1,45; con IC al  95% de 1,15 a 1,76). La otra revisión sistemática de ensayos clínicos randomizados, publicada en 2017(14), no encontró asociación entre abatacept y melanoma (Odds ratio de 0,58 (con IC al 95% de 0,21 a 1,56).

El sumario de evidencia de Uptodate sobre el tratamiento con anti-TFN(15) comenta  que existe preocupación sobre una posible asociación entre los anti-TNF y el melanoma maligno . Aunque varios estudios han mostrado esta asociación, no ha sido confirmada por otros, Las limitaciones metodológicas de las investigaciones realizadas, la diferencia del riesgo en distintas poblaciones y, dada frecuencia baja del melanoma, la necesidad de realizar grandes estudios para confirmar esta asociación; hacen que no se puede excluir actualmente totalmente el riesgo de melanoma con el tratamiento con anti-TFN. No obstante, en los casos que se ha mostrado esta relación, el riesgo atribuible era muy bajo.

Las evaluaciones del fármaco abatacept(16,17) incluyen entre los posibles efectos indeseables el melanoma cutáneo, con una frecuencia rara; menor del 1%. Sin embargo, la ficha técnica(18) no hace referencia al melanoma entre los efectos secundarios; pero sí afirma que la neoplasia maligna notificada con mayor frecuencia, en los ensayos clínicos controlados con placebo, fue el cáncer de piel no-melanoma; "con una frecuencia de 0,6 (IC al 95% 0,3 a  1,0) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con abatacept y de 0,4 (de 0,1 a 0,9) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con placebo".

Referencias (18):

  1. Buchbinder R, Barber M, Heuzenroeder L, Wluka AE, Giles G, Hall S, et al. Incidence of melanoma and other malignancies among rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthritis Rheum 2008; 59: 794–799. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 11/09/2018]
  2. Polesie S, Gillstedt M, Sönnergren HH, Osmancevic A, Paoli J. Methotrexate treatment and risk for cutaneous malignant melanoma: a retrospective comparative registry-based cohort study. Br J Dermatol 2017; 176: 1492–1499. [Resumen] [Consulta: 11/09/2018]
  3. Polesie S, Gillstedt M, Paoli J, Osmancevic A. Methotrexate Exposure and Risk of Cutaneous Malignant Melanoma: No Evidence of a Dose-response Relationship. Acta Derm Venereol. 2018 Jun 8. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 11/09/2018]
  4. Ficha técnica AEMPS. Metotrexato Wyeth 2,5 mg comprimidos. Julio 2018. [Texto Completo] [Consulta: 05/09/2018]
  5. Methotrexate: Drug information Lexicomp. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Consultado el 10 de septiembre de 2018).
  6. Methotrexate. IBM micromedex Last Modified: August 31, 2018.(Consultado el 10 de septiembre de 2018 en http://www.micromedexsolutions.com)
  7. Buchbinder R, Van Doornum S, Staples M, Lassere M, March L. Malignancy risk in Australian rheumatoid arthritis patients treated with anti-tumour necrosis factor therapy: analysis of the Australian Rheumatology Association Database (ARAD) prospective cohort study. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Oct 20;16:309. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 11/09/2018]
  8. Raaschou P, Simard JF, Holmqvist M, et al. Rheumatoid arthritis, anti-tumour necrosis factor therapy, and risk of malignant melanoma: nationwide population based prospective cohort study from Sweden. BMJ 2013;346:f1939 [Resumen] [Consulta: 11/09/2018]
  9. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam JL, Smolen JS, Buch M, Gossec L, van der Heijde D, Winthrop K, Landewé R. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014 Mar;73(3):529-35 [Resumen] [Consulta: 11/09/2018]
  10. Dreyer L, Mellemkjaer L, Andersen AR, et al. Incidences of overall and site specific cancers in TNFalpha inhibitor treated patients with rheumatoid arthritis and other arthritides—a follow-up study from the DANBIO Registry. Ann Rheum Dis 2013;72: 79–82 [Resumen] [Consulta: 11/09/2018]
  11. Wadström H, Frisell T, Askling J; Anti-Rheumatic Therapy in Sweden (ARTIS) Study Group. Malignant Neoplasms in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors, Tocilizumab, Abatacept, or Rituximab in Clinical Practice: A Nationwide Cohort Study From Sweden. JAMA Intern Med. 2017 Nov 1;177(11):1605-1612. [Resumen] [Consulta: 11/09/2018]
  12. Mercer LK, Askling J, Raaschou P, Dixon WG, Dreyer L, Hetland ML, Strangfeld A, Zink A, Mariette X, Finckh A, Canhao H, Iannone F, Zavada J, Morel J, Gottenberg JE, Hyrich KL, Listing J. Risk of invasive melanoma in patients with rheumatoid arthritis treated with biologics: results from a collaborative project of 11 European biologic registers. Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):386-391. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 11/09/2018]
  13. Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, Taylor P, van Vollenhoven R, Heatley R, Walsh C, Lawson R, Reynolds A, Emery P. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):1895-904. [Resumen] [Consulta: 11/09/2018]
  14. Maneiro JR, Souto A, Gomez-Reino JJ. Risks of malignancies related to tofacitinib and biological drugs in rheumatoid arthritis: Systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2017 Oct;47(2):149-156. [Resumen] [Consulta: 11/09/2018]
  15. Hyrich K. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Risk of malignancy.This topic last updated: Jun 01, 2018. Daniel E Furst (Ed),UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Consultado el 10 de septiembre de 2018).
  16. Abatacept. Drug information Lexicomp.UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Consultado el 10 de septiembre de 2018).
  17. Abatacept.IBM micromedex Last Modified: August 31, 2018.(Consultado el 10 de septiembre de 2018 en http://www.micromedexsolutions.com).
  18. Ficha técnica.AEMPS. Orencia 250 mg (Abatacept). Junio 2015. [Texto Completo] [Consulta: 11/09/2018]

Estas referencias son del tipo:

  1. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 3 referencias
  2. Ensayos clínicos: 0 referencia
  3. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 8 referencias
  4. Consenso de profesionales: 0 referencia
  5. Guías de práctica clínica: 0 referencia
  6. Sumario de evidencia: 1 referencia
  7. Evaluaciones de fármacos: 4 referencias
  8. Ficha técnica de medicamento.: 2 referencias
  9. Información para pacientes: 0 referencia

Preguntas relacionadas

Cita recomendada

Banco de Preguntas Preevid. ¿Hay relación causal entre tratamiento con metotrexato y abatacept, y la incidencia de melanoma cutáneo?. Murciasalud, 2018. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid.php?op=mostrar_pregunta&id=22537&idsec=453

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