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Consejería de Salud
Servicio Murciano de Salud
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Incluida en el banco de preguntas el . Categorías: Musculoesqueléticos, Oncología, Salud de la mujer . La información ofrecida puede no estar actualizada. Es posible que nuevos estudios o publicaciones modifiquen o maticen la respuesta dada.

Health professionals Servicio Murciano de Salud. Consejería de Salud. Región de Murcia

¿Está indicado denosumab en una paciente con un resultado de osteoporosis en la densitometría y diagnosticada de carcinoma intraductal de mama ? La pregunta original del usuario era "Mujer de 55 años de edad diagnosticada de cáncer intraductal de mama, intervenida y tratada con quimioterapia y radioterapia hace un año, con controles posteriores normales, en tratamiento con tamoxifeno y con osteoporosis densitométrica a la que se le indica denosumab ¿Cuál es la efectividad del denosumab y su perfil de seguridad?"

En mujeres diagnosticadas de osteoporosis postmenopaúsica, aunque denosumab no ha demostrado mayor efectividad en reducir fracturas óseas que los bisfosfonatos, y plantea problemas de seguridad, puede tener su indicación en mujeres con riesgo elevado y que presentan problemas o contraindicaciones para seguir tratamiento con bisfosfonatos. En relación a pacientes diagnosticadas de cáncer de mama podría estar recomendado  cuando hay metástasis óseas, o cuando se inicia un tratamiento con inhibidores de la aromatasa. Aunque en este último caso, también serían de elección inicial los bisfosfonatos.

Resumimos los hallazgos de los documentos seleccionados, diferenciando las dos indicaciones posibles.

Si la indicación fuera por osteoporosis postmenopaúsica:
  • De dos informes de evaluación de medicamentos(1,2) realizados en  octubre del 2011, detacamos :
    • Que las indicaciones autorizadas de denosumab en España son el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas y el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.
    • Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo la activación de su receptor, RANK (receptor activador del factor nuclear κ B), en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos (células del organismo que participan en la rotura del tejido óseo). Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea.
    • La dosis recomendada es de 60 mg administrados en una única inyección subcutánea, una vez cada 6 meses.
    • La eficacia de denosumab en mujeres postmenopáusicas ha sido estudiada en 4 ensayos clínicos aleatorizados, fase III, pero solo uno de ellos estudia el efecto de denosumab en la incidencia de fracturas. No existen publicados estudios clínicos comparativos frente a comparador activo que evalúen los efectos sobre las fracturas. Los estudios frente comparador activo (alendronato) miden variables subrogadas o intermedias (densidad mineral ósea-DMO-)  como variable principal. En los estudios donde se valoró el efecto sobre la DMO, denosumab demostró su superioridad frente alendronato en el aumento de la DMO (variable subrogada) en cadera total. Denosumab ha demostrado, frente a placebo, una reducción en la incidencia de nuevas de fracturas vertebrales radiológicas, no vertebrales y de cadera, al igual que alendronato, risedronato y zolendronato IV.
    • No existen datos de eficacia en prevención de fracturas más allá de tres años.
    • La seguridad del fármaco se considera inferior a la de bisfosfonatos. La principal incertidumbre en términos de seguridad se establece en los efectos a largo plazo de denosumab y su posible efecto sobre la inmunidad. Se han descrito casos de neoplasia e infección grave en los estudios publicados. Al igual que ocurre con bifosfonatos, se han notificado raramente casos de osteonecrosis de mandíbula.
    • En resumen: no existen datos comparativos directos de eficacia en prevención de fracturas entre denosumab y bisfosfonatos, y su seguridad a largo plazo está aun por demostrar. La calificación que otorgan las evaluaciones a este fármaco es que : “no supone avance terapeútico".
  • Hay diversos metaanálisis publicados sobre denosumab en osteoporosis postmenopaúsica. El  más reciente, publicado en octubre del 2011, incluyó 4 ensayos y concluye igualmente en un mayor efecto en reducir la tasa de fracturas comparado con placebo(3).
  • La guía de práctica clínica de NICE sobre denosumab(4) lo recomienda como un tratamiento opcional en la prevención de fracturas osteoporóticas y solo indicado en mujeres postmenopaúsicas con un riesgo aumentado de fracturas y que no puedan seguir, por intolerancia o por una contraindicación, una pauta continuada de tratamiento con alendronato, risedronato, o etidronato. Estaría indicado en función de la combinación de edad, valor del T-score en densitometría y  número de factores de riesgo  (para esta guía se consideran antecedentes de fracturas de cadera en padres, consumo de alcohol de 4 o más unidades por día y artritis reumatoide). Considerando la edad de esta paciente (55 años), no quedaría incluida entre las recomendaciones.
  • El sumario de evidencia de Uptodate(5) ,dada la ausencia de trabajos que analicen la eficacia en reducir fracturas comparado con tratamiento con bisfosfonatos y las dudas dobre la seguridad a largo plazo, no  recomienda denosumab como tratamiento farmacológico inicial para la prevención de osteoporosis postmenopaúsica. Sin embargo, podría ser utilizado en pacientes con intolerancia a bisfosfonatos o, que no hubieran mejorado con ciclos previos, o en pacientes con una función renal alterada.
Si la indicación fuera por pérdida de masa ósea asociada a tratamiento de cáncer de mama
  • Una revisión sistemática de la Cochrane publicada recientemente, y no traducida todavía al castellano,(6) incluyó entre sus objetivos evaluar el efecto del denosumab en la incidencia de fracturas óseas, el dolor y la calidad de vidas en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama. Los únicos resultados que comenta sobre denosumab  son que, comparado con acido zelodrónico en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y con presencia de metástasis óseas, redujo significativamente  la tasa  de eventos óseos, retrasó el tiempo de aparición de los mismos y  prolongó el tiempo libre de dolor; pero no hubo diferencias en la supervivencia.
  • Un ensayo clínico randomizado, realizado en 252 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama sin metástasis óseas y en tratamiento con inhibidores de la aromatasa, mostró que denosumab fué superior al placebo en la conservación de la masa ósea(7). En el estudio se incluyeron mujeres mayores de 18 años diagnosticada de cáncer de mama sin metástasis óseas, con criterios de osteopenia en densitometría y que habían recibido como tratamiento inhibidores de la aromatasa. Fueron excluídas las diagnosticadas de osteoporosis (T-score menor a -2,5). A los 12 y a los 24 meses, se mostró un incremento en la DMO en el grupo del denosumab, frente a una reducción en el grupo de placebo. La publicación posterior del análisis de subgrupos(8) mostró que la diferencia a favor de denosumab frente al placebo fue independiente de la edad (mayor o no de 65 años) y de si habían recibido, o no, tratamiento con tamoxifeno.
  • Un revisión narrativa reciente(9)señala  la necesidad de validar los hallazgos de este ensayo (7,8) con estudios más amplios y comenta los dos ensayos  que están actualmente en marcha con denosumab: uno en mujeres con alto riesgo de recurrencia de cáncer de mama (10) y otro en mujeres que reciben inhibidores de la aromatasa(11).
  • Una  guía de práctica clínica de la Asociación Americana de Oncología(12), recomienda como una opción de tratamiento, en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y con presencia confirmada de metástasis óseas en radiografías, denosumab, 120 mg subcutáneo cada 4 meses.
  • Un sumario de evidencia de Uptodate(13), recomienda tratamiento farmacológico en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama y que inician terapia con un inhibidor de la aromatasa, cuando  la DMO muestre osteoporosis (T score menor de -2,5) o hay una historia personal de fracturas óseas por fragilidad (Grado 1A)*. También sugiere el tratamiento en mujeres con osteopenia (T score de -1 a -2,5) que tienen factores de riesgo de fragilidad (Grado 2B)*. Como primera línea de terapia sugieren bisfosfonatos. Denosumab sería una alternativa en mujeres que no toleran, o que no responden, a bisfosfonatos oral o IV.
  • En resumen en esta paciente habría indicación de tratamiento con denosumab, en presencia de metástasis óseas,ó  si hubiera llevado  tratamiento con un inhibidor de la aromatasa y  no tolerase, o no hubiera sido efectivo, el tratamiento previo con bisfosfonatos.
  • *Ver clasificación de los grados de recomendación de Uptodate en este enlace.

Referencias (13):

  1. Denosumab. Informe de Evaluación. Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Navarra. Octubre 2011. [Texto Completo] [Consulta: 04/04/2012]
  2. Denosumab. Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi. Informe de evaluación nº 185/2011. Octubre 2011. [Texto Completo] [Consulta: 04/04/2012]
  3. von Keyserlingk C, Hopkins R, Anastasilakis A, Toulis K, Goeree R, Tarride JE, Xie F. Clinical efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density and osteoporosis: a meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2011 Oct;41(2):178-86. [Resumen] [Consulta: 04/04/2012]
  4. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Denosumab for the prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 Oct. 59 p. (Technology appraisal guidance; no. 204) [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 04/04/2012]
  5. Rosen HN. Denosumab for osteoporosis. This topic last updated: mar 1, 2012. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012.
  6. Wong MHF, Stockler MR, Pavlakis N. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD003474. [Resumen] [Consulta: 04/04/2012]
  7. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, Paul D, Spadafora S, Smith J, Fan M, Jun S. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4875-82. [Resumen] [Consulta: 04/04/2012]
  8. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, Paul D, Spadafora S, Fan M, Kim D. Effect of denosumab on bone mineral density in women receiving adjuvant aromatase inhibitors for non-metastatic breast cancer: subgroup analyses of a phase 3 study. Breast Cancer Res Treat. 2009 Nov;118(1):81-7. [Resumen] [Consulta: 04/04/2012]
  9. Lee BL, Higgins MJ, Goss PE. Denosumab and the current status of bone-modifying drugs in breast cancer. Acta Oncol. 2012 Feb;51(2):157-67. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 04/04/2012]
  10. Study of Denosumab as Adjuvant Treatment for Women With High Risk Early Breast Cancer Receiving Neoadjuvant or Adjuvant Therapy (D-CARE). NCT01077154 Last Updated on March 29, 2012. Clinicaltrials.gov. [Texto Completo] [Consulta: 04/04/2012]
  11. Study to Determine Treatment Effects of Denosumab in Patients With Breast Cancer Receiving Aromatase Inhibitor Therapy. NCT00556374. Last Updated on March 8, 2012. Clinical Trials.gov [Texto Completo] [Consulta: 04/04/2012]
  12. Van Poznak CH, Temin S, Yee GC, Janjan NA, Barlow WE, Biermann JS, Bosserman LD, Geoghegan C, Hillner BE, Theriault RL, Zuckerman DS, Von Roenn JH. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. Alexandria (VA): American Society of Clinical Oncology (ASCO); 2011. [Resumen] [Consulta: 04/04/2012]
  13. Shapiro Ch L, Pant S. Evaluation and management of aromatase inhibitor-induced bone loss. This topic last updated: oct 20, 2011. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012.

Estas referencias son del tipo:

  1. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 2 referencias
  2. Ensayos clínicos: 4 referencias
  3. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 0 referencia
  4. Consenso de profesionales: 0 referencia
  5. Guías de práctica clínica: 2 referencias
  6. Sumario de evidencia: 2 referencias
  7. Revisión narrativa: 1 referencia
  8. Evaluaciones de fármacos: 2 referencias
  9. Información para pacientes: 0 referencia
  10. Capítulo de libro: 0 referencia

Más Información

Pregunta contestada por

Cita recomendada

Banco de Preguntas Preevid. ¿Está indicado denosumab en una paciente con un resultado de osteoporosis en la densitometría y diagnosticada de carcinoma intraductal de mama ? Murciasalud, 2012. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid/18998

Advertencia sobre la utilización de las respuestas

Las contestaciones a las preguntas formuladas, se elaboran con una finalidad exclusivamente formativa. Lo que se pretende, es contribuir con información al enriquecimiento y actualización del proceso deliberativo de los profesionales de la Medicina y de la Enfermería. Nunca deberán ser usadas como criterio único o fundamental para el establecimiento de un determinado diagnóstico o la adopción de una pauta terapéutica concreta.

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