Aunque hay estudios de cohortes que muestran una asociación entre el tratamiento con metotrexato o con fármacos anti factor de necrosis tumoral (anti-TFN), y una mayor incidencia de melanoma cutáneo; estos hallazgos no son consistentes y no se ha demostrado en todos los estudios; ni en el caso de metotrexato se ha demostrado una relación dosis-efecto, por lo que no se puede establecer una relación causal entre el tratamiento crónico con estos fármacos y la aparición de un melanoma cutáneo.
Sobre el metotrexato, dos estudios de cohortes mostraron una asociación entre este fármaco y la incidencia de melanoma(1,2) ; pero sin que se haya confirmado la relación entre dosis-efecto(3).
- En uno de los estudios, publicado en 2008, se evaluaron 459 pacientes con artritis reumatoide (AR) que comenzaron tratamiento con metotrexato antes de junio de 1986(1). Se calcularon los índices de incidencia estandarizados (IIE) utilizando las tasas australianas de cáncer poblacional. Hubo un total de 4.145 años-persona de seguimiento (promedio de 9,3 años). Se observó un exceso de riesgo estimado del 50% de malignidad entre pacientes con AR expuestos a metotrexato en relación con la población general (IIE de 1,5, intervalo de confianza al 95% de 1,2 a 1,9); con un aumento de 3 veces en melanoma (IIE de 3,0; IC al 95% de 1,2 a 6,2).
- El otro, es un estudio retrospectivo de todos los pacientes mayores de 18 años que de agosto 2005 a diciembre de 2014 se les prescribió metotrexato en Suecia (n=101.966)(2) . Por cada paciente expuesto a metotrexato, se seleccionaron al azar cinco pacientes emparejados por edad y sexo a los que se les había dispensado un medicamento distinto al metrotexato durante el mismo período de tiempo (n = 509. 279). Se observó un aumento de riesgo, pequeño pero estadísticamente significativo (P <0,001), para el melanoma cutáneo en pacientes expuestos a metotrexato en comparación con pacientes sin esa exposición. Las estimaciones de Kaplan-Meier para el riesgo a 5 años de melanoma fueron 0,48% (IC del 95% de 0,43 a 0,53) en el grupo expuesto a metotrexato y de 0,41% (IC del 95% de 0, 39 a 0,43) en el grupo no expuesto. Sin embargo, en un análisis de subgrupos, la diferencia entre los grupos se mantuvo solo en mujeres mayores de 70 años al inicio del tratamiento.
- De la misma cohorte retrospectiva, al analizar la dosis respuesta de metotrexato, no mostró una relación estadísticamente significativa con la incidencia de melanoma(3)["Hazard ratio"(HR) de 1,02 (IC al 95% de 0,97 a 1,08)].
Ni la ficha técnica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de metotrexato(4), ni las evaluaciones del fármaco revisadas(5,6) incluyen el melanoma entre los posibles efectos secundarios del fármaco.
Sobre abatacept, dos estudios de cohortes(7,8) muestran una asociación entre tratamiento con anti-TNF y melanoma; aunque no aportan datos específicos para abatacept.
- Un estudios de cohortes, con 2.145 pacientes en Australia diagnosticados de AR en tratamiento con anti-TFN(7), el IIE para melanoma se incrementó en relación con la tasa en la población general, (IIE de 2,03; IC al 95% de 1,09 a 3,78).
- La otra es una cohorte con datos registrados prospectivamente en registros nacionales clínicos, de salud y demográficos en Suecia(8). Los pacientes con AR, tratados con anti-TFN (n = 10.878) fueron comparados con los no tratados con anti-TFN (n = 42.198) y con una muestra de población general (n = 162.743). El riesgo de melanoma fue ligeramente mayor el los tratados con anti-TFN comparado con los pacientes con AR no tratados con medicamentos biológicos (razón de riesgo de 1,5; IC al 95% de 1,0 a 2.2; 20 casos adicionales por 100.000 años persona).
- Una revisión sistemática de estudios observacionales, incluyó 49 estudios(9). En los pacientes con fármacos anti-TNF comparados con los pacientes con otras terapias, el riesgo de melanoma aumentó ligeramente (1 estudio con bajo riesgo de sesgo, HR de 1,5; IC 95% de 1,0 a 2,2).
Por otra parte, no encontraron asociación entre melanoma y el tratamiento en general con anti TFN, ni de forma específica con el abatacept, tres estudios de cohortes(10,11,12), ni dos revisiones sistemáticas(13,14) . En una de las revisiones(13) no se encontró una asociación con melanoma, pero si entre fármacos anti-TFN y la aparición de cáncer de piel no-melanoma (razón de riesgo de 1,45; con IC al 95% de 1,15 a 1,76). La otra revisión sistemática de ensayos clínicos randomizados, publicada en 2017(14), no encontró asociación entre abatacept y melanoma (Odds ratio de 0,58 (con IC al 95% de 0,21 a 1,56).
El sumario de evidencia de Uptodate sobre el tratamiento con anti-TFN(15) comenta que existe preocupación sobre una posible asociación entre los anti-TNF y el melanoma maligno . Aunque varios estudios han mostrado esta asociación, no ha sido confirmada por otros, Las limitaciones metodológicas de las investigaciones realizadas, la diferencia del riesgo en distintas poblaciones y, dada frecuencia baja del melanoma, la necesidad de realizar grandes estudios para confirmar esta asociación; hacen que no se puede excluir actualmente totalmente el riesgo de melanoma con el tratamiento con anti-TFN. No obstante, en los casos que se ha mostrado esta relación, el riesgo atribuible era muy bajo.
Las evaluaciones del fármaco abatacept(16,17) incluyen entre los posibles efectos indeseables el melanoma cutáneo, con una frecuencia rara; menor del 1%. Sin embargo, la ficha técnica(18) no hace referencia al melanoma entre los efectos secundarios; pero sí afirma que la neoplasia maligna notificada con mayor frecuencia, en los ensayos clínicos controlados con placebo, fue el cáncer de piel no-melanoma; "con una frecuencia de 0,6 (IC al 95% 0,3 a 1,0) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con abatacept y de 0,4 (de 0,1 a 0,9) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con placebo".
