Se han revisado varias guías de práctica clínica (GPC)(1-5) sobre el diagnóstico y el manejo de la insuficiencia pancreática exocrina (IPE) y un sumario de evidencia de Uptodate(6) y no encontramos referencia a la necesidad de realizar un estudio genético para establecer la existencia de mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (FQ) (gen CFTR, del inglés “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”).
No obstante, en una de las GPC se indica(4), respecto a la IPE secundaria a pancreatitis crónica (causa más común de IPE en adultos), que se ha descrito una variedad de mutaciones del gen CFTR en pacientes con pancreatitis de causa idiopática. Respecto a los individuos afectados señala que se trataría de pacientes que no tienen FQ clásica y en los que no se debería considerar el diagnóstico de FQ.
En relación a este aspecto, se ha realizado una búsqueda adicional y seleccionado una serie de documentos en los que se constata que se han identificado mutaciones en el gen CFTR en adultos con pancreatitis crónica idiopática que no tienen otra evidencia de FQ. Por dicho motivo la pancreatitis crónica se incluye entre lo que se han denominado "trastornos" relacionados con el gen CFTR (TR-CFTR)(7,8). Sin embargo, en cuanto al papel que podría tener la búsqueda activa de mutaciones del gen CFTR en el proceso diagnóstico de un paciente con pancreatitis crónica, tras la revisión de la documentación concluimos que no se recomienda de rutina pero que podría estar indicado en niños con pancreatitis crónica, en pacientes con antecedentes familiares o enfermedad de inicio temprano (< 20 años) y en pacientes en los que no se encuentra una causa estiológica de la pancreatitis (pancreatitis crónica idiopática), independientemente de la edad de inicio de la enfermedad.
En una GPC de 2009 sobre el diagnóstico genético molecular de la FQ y de los TR-CFTR(7) se comenta que dichos "trastornos" son entidades clínicas asociadas con una disfunción del gen CFTR pero donde no se puede establecer de manera inequívoca el diagnóstico de FQ; entre estas entidades se incluirían, además de la pancreatitis crónica, la ausencia bilateral congénita de conductos deferentes, las bronquiectasias diseminadas, y la rinosinusitis crónica.
En un documento de consenso sobre el uso e interpretación en la práctica clínica del análisis de la mutación de la FQ(8) se establece, en cuanto a las mutaciones del gen CFTR en el contexto de un TR-CFTR que los primeros estudios destinados a evaluar el posible papel del gen CFTR en la pancreatitis crónica(9,10) encontraron que la frecuencia de una mutación única en estos pacientes fue 11 veces mayor que la frecuencia esperada en una población control. Añade que estos datos fueron confirmados más tarde por diferentes grupos de trabajo que identificaron que alrededor del 30% de los pacientes con pancreatitis crónica eran portadores de una mutación de CFTR y un 10-15% eran heterocigotos compuestos.
De esta información se deriva la revisión de GPC(11-15) y sumarios de evidencia de reciente actualización(16,17) sobre el abordaje diagnóstico del paciente con pancreatitis crónica. De los documentos en los que se plantean recomendaciones sobre la realización de un estudio genético destacamos:
- En una GPC de 2017 de la “United European Gastroenterology” para el diagnóstico y el tratamiento de la pancreatitis crónica(12) se considera necesario descartar el diagnóstico de FQ en todos los pacientes en los que la pancreatitis crónica se desarrolló antes de los 20 años, así como en los pacientes con pancreatitis crónica catalogada como idiopática (independientemente de la edad de inicio) (grado de recomendación/nivel de evidencia [en base a la clasificación GRADE] 1B; fuerte acuerdo)*. sin embargo, como comentario añade que si no hay otros signos clínicos de FQ (por ejemplo, no hay síntomas pulmonares, ni infertilidad masculina), la evaluación diagnóstica debería restringirse al test del sudor (concentración de cloruro) estimulado por iontoforesis.
- En la actualización de 2018 de esta GPC(11) las recomendaciones son:
- Se les debería ofrecer pruebas genéticas para las variantes asociadas a todos los pacientes con pancreatitis crónica con antecedentes familiares o enfermedad de inicio temprano (< 20 años). Se indica que en dichas pruebas se puede incluir la detección de variantes en CFTR. (GRADE 2C; fuerte acuerdo)*.
- Es necesario descartar el diagnóstico de FQ en niños con pancreatitis crónica y en todos los pacientes con inicio de la pancreatitis crónica antes de los 20 años, así como en pacientes con pancreatitis crónica idiopática (independientemente de la edad de inicio). (GRADE 1B; fuerte acuerdo)*.
- Y en una GPC española publicada en 2013(15) se establecía que los pacientes con pancreatitis crónica de causa desconocida, con antecedentes familiares o los niños con episodios no explicados de esta afección deberían someterse a pruebas de mutaciones en los genes PRSS1 (que codifica el tripsinógeno catiónico), CFTR, SPINK1 (inhibidor de la serina proteasa, Kazal tipo 1) y CTRC (que codifica la quimotripsina C). (Nivel de evidencia 5; grado de recomendación D)*.
Por su parte, el sumario de evidencia de Uptodate sobre la clínica y el diagnóstico de la pancreatitis crónica(16) hace referencia a un estudio prospectivo(18) que encontró que hasta el 44% de los pacientes con pancreatitis crónica idiopática tenían al menos una variante o mutación en el gen CFTR que estaba asociada con la disfunción de la proteína codificada. No obstante, los autores del sumario destacan que también el 22% de los controles sanos tenía al menos una mutación y que mediante la secuenciación extensa del gen CFTR han sido detectadas más de 2.000 variantes (es decir, mutaciones sin enfermedad comprobada y, por lo tanto, de importancia desconocida). En base a estos datos consideran que la genotipación de la FQ no debería realizarse de forma rutinaria para diagnosticar a un paciente con pancreatitis crónica; alternativamente, la prueba de determinación de cloruro en el sudor puede ser beneficiosa en estos pacientes, ya que evalúa la función CFTR y no se basan en la secuenciación completa del gen.
Como recomendación concreta los autores proponen que no se recomiendan de forma rutinaria los análisis genéticos completos de los genes CFTR y SPINK1, ya que no son necesariamente diagnósticos para pancreatitis crónica, son costosos, generalmente no alteran el manejo y pueden dar como resultado un diagnóstico inadecuado de FQ.
En otro sumario de evidencia sobre la pancreatitis crónica(17) se incluye el estudio genético entre las pruebas diagnósticas a considerar pero se señala que solo la prueba de la mutación del gen PRSS1 (para la pancreatitis hereditaria) ha mostrado tener un beneficio clínico definitivo, y que la determinación del resto de mutaciones (por ejemplo, del gen CFTR o SPINK1) debería ser relegado a protocolos de investigación.
*Ver en el texto completo del documento.
