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La información disponible es escasa y se basa principalmente en informes y series de casos recopilados en una revisión narrativa⁽¹⁾. Dicha revisión resume que para tratar los síntomas de ansiedad e insomnio en un paciente con miastenia gravis (MG) los bloqueadores alfa-1, los  antidepresivos tricíclicos (ATC), la mirtazapina y la melatonina se consideran bastante seguros. También sería relativamente segura la trazodona.

Las guías de práctica clínica sobre el manejo del paciente con MG^(2-5) no incluyen información sobre el tratamiento de elección del paciente que presenta procesos comórbidos relacionados con la salud mental. 

Tampoco se hace referencia al abordaje de procesos relacionados con la salud mental en pacientes con MG en los sumarios de evidencia revisados^(6-8) o en una reciente revisión narrativa sobre la MG⁽⁹⁾.

El sumario de evidencia de Uptodate⁽⁶⁾ incluye un listado (no exhaustivo) de fármacos que pueden enmascarar o empeorar la MG y de fármacos que, aunque suelen ser bien tolerados en la MG, ocasionalmente se asocian con una exacerbación (ver abajo*). El sumario comenta además que, de forma adicional, todos los medicamentos que son depresores respiratorios (por ejemplo, benzodiacepinas, opioides, o sedantes) deberían usarse con precaución en pacientes con MG conocida.

Y también comenta que una buena regla general en la MG generalizada es asumir que cualquier medicación puede exacerbar la MG motivo por el cual se sugiere que se debería vigilar al paciente para ver si empeora después de la introducción de cada nuevo fármaco. Si se produjese un empeoramiento clínico de MG se debería proceder a retirar el fármaco y a reevaluar al paciente tras la retirada de la medicación.

La revisión narrativa comentada⁽¹⁾, publicada en junio de 2019, aborda de forma específica el manejo del insomnio y la ansiedad en pacientes con MG. Se indica en el documento que la MG puede ser una fuente de angustia psicosocial significativa para los pacientes, que presentan de forma bastante común síntomas de ansiedad, depresión o insomnio; añade que se ha demostrado que tales síntomas influyen negativamente en la calidad de vida  de los pacientes miasténicos; por lo tanto, se considera particularmente importante el tratamiento efectivo de estas comorbilidades. Respecto al tratamiento farmacológico más comúnmente utilizado plantea las siguientes consideraciones: 

• Benzodiazepinas: Aunque las benzodiacepinas poseen propiedades ansiolíticas altamente efectivas, también tienen el potencial de producir depresión respiratoria en individuos susceptibles. Los pacientes miasténicos se incluyen en este grupo, dado su mayor riesgo de debilidad muscular respiratoria y de “distress” respiratorio. Las benzodiacepinas generalmente se consideran contraindicadas en pacientes con la enfermedad; aunque se sugiere que los riesgos planteados pueden ser algo menores en el contexto de una enfermedad estable.
• “Z drogas”: Los medicamentos “Z”, que incluyen zaleplón, eszopiclona y zolpidem, son agentes hipnóticos no benzodiacepínicos que se usan con frecuencia para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Están contraindicados en pacientes con MG, dado los informes de casos de pacientes con patología respiratoria preexistente en los que zolpidem fue causa de insuficiencia respiratoria.
• Antihistamínicos: Los antagonistas de los receptores H1, como la difenhidramina, la doxilamina y la hidroxizina, se usan con frecuencia por sus propiedades sedantes. Aunque los antihistamínicos no están generalmente contraindicados en la MG, se han reportados casos de pacientes con descompensación de la MG al ser tratados con estos fármacos. También se indica que se podría considerar educar a los pacientes sobre este riesgo potencial, dada la presencia generalizada de agentes antihistamínicos en los medicamentos de venta libre. En el caso de que los profesionales sanitarios valoren que el uso de un medicamento de esta clase está clínicamente justificado podrían considerar un agente con un menor riesgo de efectos anticolinérgicos; la hidroxicina y sus análogos tienen afinidades muy bajas por el receptor de la acetilcolina en comparación con otros agentes como la difenhidramina. Sin embargo, en general, los antihistamínicos no serían la primera opción más apropiada para tratar la ansiedad y el insomnio, dado que existen alternativas más seguras y efectivas.
• Alfa-1 bloqueadores: Los bloqueadores alfa-1, como la prazosina y la doxazosina, son simpaticolíticos utilizados para tratar la ansiedad y el trastorno de estrés postraumático. A pesar del riesgo inherente de hipotensión ortostática, por disfunción autonómica, en ocasiones el perfil de beneficio-riesgo es favorable para el uso de estos fármacos. 
• Gabapentina:  La gabapentina a veces se usa “off-label” (es decir, se utiliza para un uso no reflejado en su ficha técnica) para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio. La literatura reciente considera que la gabapentina está contraindicada en pacientes con MG (descritos casos de descompensación y  de desenmascaramiento de MG no diagnosticada previamente).
• Quetiapina: La quetiapina es un antipsicótico atípico que se puede usar en dosis bajas como tratamiento  “off-label” para el insomnio; sin embargo, la lista completa de efectos adversos es bastante extensa. En consideración de estos factores, la quetiapina debería ser usada con precaución en pacientes con MG.
• ATC: Los ATC como la doxepina, la amitriptilina y la nortriptilina se han utilizado en dosis bajas para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio. Aunque los ATC no están contraindicados en la enfermedad, se asocian a un riesgo teórico de bloqueo neuromuscular demostrado in vitro (no obstante este riesgo no parece replicarse in vivo y no se documentan informes de casos de pacientes en los que los ATC han desencadenado una descompensación). 
• Trazodona: La trazodona es un antagonista de la serotonina y un inhibidor de la recaptación que se usa  “off-label” para tratar el insomnio. Los informes de casos indican que se ha utilizado con éxito en este contexto en pacientes con MG y parece ser una opción bastante segura para pacientes con esta enfermedad.
• Mirtazapina: La mirtazapina es un antidepresivo atípico que se ha utilizado  “off-label” para el insomnio y la ansiedad debido a sus propiedades sedantes como bloqueador del receptor H1. Durante la evaluación previa a la comercialización, se observó miastenia como un evento adverso frecuente, pero esto representaba el 1% de los pacientes y no implicaba causalidad. Hasta donde se sabe, no existen informes en la literatura existente sobre casos de descompensación con mirtazapina en pacientes con MG. El uso de este medicamento no parece ser motivo de especial preocupación para esta población de pacientes según la información actual.
• Melatonina: La literatura existente no parece demostrar un patrón consistente de efectos adversos y dichos efectos suelen consistir en una gama de síntomas bastante benignos. Como los efectos adversos informados no son de especial preocupación con respecto a la MG, es probable que sea un agente bastante seguro en esta población de pacientes.
• Suplementos herbales: Una serie de suplementos a base de hierbas, como la raíz de valeriana y el 5-hidroxitriptófano (5-HTP), se comercializan como medicamentos de venta libre para ayudar a dormir. No obstante, debido a que estos suplementos no están regulados, el contenido de las preparaciones disponibles es potencialmente variable. Además, falta de literatura de alta calidad que examine la seguridad general de estos suplementos. Aunque los efectos adversos y las interacciones farmacológicas informadas actualmente para la valeriana y el 5-HTP no parecen ser una preocupación específica en la MG, se necesitaría más investigación en esta área para determinar su seguridad en esta población concreta de pacientes. Al igual que se comenta arriba, se debería educar a los pacientes sobre los riesgos de los suplementos no regulados y alentarlos a tener precaución si están considerando su utilización.

Además de estas consideraciones, se señala en la revisión que siempre que se valore el uso de un nuevo fármaco se han de tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas que dicho agente puede tener con el régimen terapéutico activo del paciente. 

*1. Los fármacos que pueden enmascarar o empeorar la MG son⁽⁶⁾:

• Agentes anestésicos: bloqueantes neuromusculares.
• Antibióticos: aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina, neomicina, o tobramicina); fluoroquinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino, levofloxacino, o norfloxacino);  ketólidos (por ejemplo, telitromicina [contraindicado en pacientes con MG]); macrólidos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, o eritromicina).
• Medicamentos cardiovasculares: beta bloqueantes (por ejemplo, atenolol, labetalol, metoprolol, o propranolol); procainamida; Quinidina.
• Otros: anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab y pembrolizumab); toxina botulínica; cloroquina; hidroxicloroquina; magnesio; penicilamina; quinina.

*2. Los fármacos que suelen ser bien tolerados en la MG pero que ocasionalmente se asocian con una exacerbación⁽⁶⁾:

• Agentes anestésicos: anestésicos inhalados(por ejemplo, isoflurano o  halotano); anestésicos locales (por ejemplo, lidocaína o procaína [cuando se administran vía intravenosa).
• Antibióticos y agentes antivirales: agentes antirretrovirales (por ejemplo, ritonavir); clindamicina; metronidazol; nitrofurantoína; tetraciclinas (por ejemplo, doxiciclina o tetraciclina); vancomicina.
• Anticonvulsivantes: carbamazepina; etosuximida; gabapentina; fenobarbital; fenitoína.
• Antipsicóticos y otros fármacos psiquiátricos: butirofenonas (por ejemplo, haloperidol); litio; fenotiazinas (por ejemplo, clorpromazina o proclorperazina).
• Glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona, metilprednisolona o prednisona [aunque los glucocorticoides son un tratamiento común para la MG, en dosis altas pueden causar una exacerbación significativa de los síntomas de MG durante las primeras etapas del tratamiento. Por esta razón, los glucocorticoides solo deberían iniciarse en dosis altas en pacientes hospitalizados que reciben tratamiento concurrente por crisis miasténica]).
• Medicamentos oftálmicos: betaxolol; ecotiopato; proparacaína; timolol; tropicamida.
• Otros: cisplatino; emetina (jarabe de Ipecacuana); fludarabina; acetato de glatiramero; inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas); interferón alfa; interleukina-2; contrastes yodados; riluzol.