Aunque el uso del diurético hidroclorotiazida no está contraindicado en un paciente hipertenso con antecedentes de carcinoma de células basales (CCB) en base al incremento del riesgo de cáncer de piel no melanocítico (CPNM) (fundamentalmente de carcinoma espinocelular [CEC] pero también de CCB), en nuestro contexto sanitario se propone reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de este tipo de cáncer.
En el boletín mensual de seguridad de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) sobre medicamentos de uso humano del mes de mayo de 2022(1) se comunica sobre hidroclorotiazida y el riesgo de CPNM (CCB y CEC) que:
“En octubre de 2018, la AEMPS emitió una nota informativa (ver nota), donde se informaba a los profesionales sanitarios sobre el posible aumento del riesgo de carcinoma basocelular y espinocelular en pacientes que reciben tratamiento continuado y prolongado con hidroclorotiazida, a raíz de la publicación de un estudio realizado en los países nórdicos(2).
Adicionalmente, en esta nota informativa se informaba que la AEMPS estaba llevando a cabo un estudio con datos procedentes de la base de datos BIFAP con objeto de obtener información sobre esta asociación en la población española. Los resultados obtenidos están en línea con los resultados del estudio realizado en los países nórdicos: una dosis acumulada elevada de hidroclorotiazida se asocia con un mayor riesgo de carcinoma queratinocítico, en particular de carcinoma espinocelular(3).
Por ello, la AEMPS recuerda a los profesionales sanitarios las siguientes recomendaciones incluidas en las fichas técnicas de los medicamentos con hidroclorotiazida:
- Reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanocítico.
- Solicitar valoración especializada en caso de lesiones cutáneas con sospecha de malignidad.
- Informar a los pacientes en tratamiento con hidroclorotiazida acerca de este posible aumento de riesgo tras tratamientos prolongados y advertirles sobre:
- La necesidad de limitar la exposición excesiva al sol y/o rayos ultravioleta y de usar fotoprotección solar adecuada.
- La conveniencia de revisar periódicamente la piel y de consultar con un médico en caso de que aparezcan lesiones cutáneas sospechosas (o de que cambien de aspecto las ya existentes).”
En un boletín de información farmacoterapéutica de 2019, con señales y alertas medicamentosas generadas en 2017-2018(4), respecto a la nota informativa de la AEMPS de 2018 (ver nota) resumía que se ha observado que en pacientes expuestos a hidroclorotiazida, con dosis acumuladas de 50.000 mg o superiores (el equivalente al uso diario de 12,5 mg de hidroclorotiazida durante aproximadamente 11 años) el riesgo de CCB se incrementa en 1,3 veces y el riesgo de CEC en 4 veces y que se postula que el efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría actuar como posible mecanismo causal. En este boletín además se proponían como alternativa a la hidroclorotiazida, la clortalidona e indapamida. Se indica que estos fármacos “disponen de sólida evidencia en la prevención de enfermedad cardiovascular, si bien el principal inconveniente en la práctica es la casi inexistencia de combinaciones con otros fármacos antihipertensivos”. Y se añade que “el estudio observacional danés(2) en el que se basan los datos del aumento de riesgo de cáncer cutáneo no melanocítico no incluyó la clortalidona, pero sí indapamida, con la que no se encontró esta asociación”.
En relación a este aspecto, en el estudio de casos y controles realizado en población española no se encontró un mayor riesgo de cáncer de piel para furosemida, indapamida o amilorida(3).
Además de las fichas técnicas de dos de los preparados de hidroclorotiazida(5,6) comercializados en España se han consultado las evaluaciones del fármaco de Micromedex®(7) y Lexicomp®(8).
En todos los recursos de información farmacoterapéutica se hace referencia al mismo estudio de casos y controles danés(2); se comenta el aumento del riesgo de CCB y de CCE con el uso acumulativo de hidroclorotiazida y que se observó una clara relación dosis-respuesta (mayor riesgo con la categoría de exposición más alta). Como medidas de prevención se sugiere proteger la piel del sol y someter al paciente a exámenes regulares de detección de cáncer de piel pero solo en las fichas técnicas(5,6) encontramos que, además, puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes que hayan experimentado previamente un CPNM.
Los sumarios de evidencia de Uptodate(9) y Dynamed(10) sobre el CCB también comentan que en estudios observacionales se ha documentado una asociación entre el uso medicamentos fotosensibilizadores, entre ellos los diuréticos tiazídicos, y un modesto aumento en el riesgo de CCB. No obstante, tampoco aportan información sobre la actitud terapéutica a adoptar en un paciente hipertenso con antecedentes de CCB en tratamiento con hidroclorotiazida o en el que se valora su utilización.
No se han identificado guías de práctica clínica que proporcionen una recomendación aplicable a este escenario clínico.
Comentar por último que en dos revisiones sistemáticas de estudios observacionales publicadas en 2022(11,12) se confirma que la hidroclorotiazida se asocia con un mayor riesgo de CPNM (especialmente CCE) pero también sugieren un posible mayor riesgo de melanoma:
- En la primera revisión el meta-análisis(11) mostró mayor probabilidad de CPNM entre los pacientes que recibieron hidroclorotiazida en estudios de casos y controles (odds ratio [OR] 1,16; intervalo de confianza [IC] 95 % 1,08-1,24) y estudios de cohortes (hazard ratio [HR] 1,26, IC del 95 % 1,04-1,54). Por tipo de cáncer: para el CCE la OR fue de 1,32 (IC 95 % 1,06-1,65) y la HR de 1,61 (IC 95 % 0,97-2,67); para el CCB la OR fue 1,07 (IC 95 % 1,05-1,09) pero, sin embargo, la HR no fue significativa (HR 0,99; IC 95 % 0,96-1,03). El meta-análisis también reveló mayor probabilidad de melanoma entre los pacientes que recibieron hidroclorotiazida (OR 1,11; IC95 % 1,02-1,20) en los estudios de casos y controles, mientras que no se observaron diferencias significativas en los estudios de cohortes (HR 1,03; IC del 95 % 0,93-1,14). En esta revisión la bendroflumetiazida y la indapamida no se asociaron con un riesgo significativo de cáncer de piel.
- En la segunda revisión sistemática(12) los hallazgos del meta-análisis muestran que los usuarios de diuréticos tiazídicos (hidroclortiazida fue básicamente el evaluado) presentan un riesgo estadísticamente mayor de melanoma maligno (OR ajustado [ORa] 1,10; IC 95 %, 1,04-1,15; p < 0,001) que los no usuarios. Para el CPNM, los usuarios de diuréticos tiazídicos presentan un mayor riesgo de CCB (ORa, 1,05; IC 95 %, 1,02-1,09; p = 0,003) y de CCE (ORa, 1,35; IC 95 %, 1,22-1,48; p < 0,001).
Señalar que en ambas revisiones los autores destacan la gran heterogeneidad apreciada entre los estudios (probablemente debida a los diferentes patrones de prescripción de tiazidas y la incidencia de cáncer de piel en los diferentes países).
