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Antidepresivos Cíclicos (AC)

Son fármacos utilizados en el tratamiento de la depresión, dolor neuropático, migraña, eneuresis y déficits de atención con hiper-reactividad. Desde la introducción a principios de los 90 de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la prescripción e intoxicaciones con AC ha disminuido de forma importante. Comprenden varios grupos de sustancias (tabla 1) que actúan inhibiendo la recaptación de catecolaminas en el sistema nervioso y antagonizando los efectos muscarínicos de la acetilcolina y a los receptores del GABA. Sobre el sistema cardiovascular poseen un efecto quinidina-like al inhibir el canal rápido de sodio en el miocardio y tienen un efecto alfabloqueante periférico. Su mortalidad está causada fundamentalmente por los efectos cardiovasculares. El metabolismo es principalmente hepático y la vida media de eliminación es prolongada.

Tabla 1. Clasificación de los antidepresivos cíclicos por su estructura química. Los Antidrepesivos Tricíclicos son más tóxicos que los tetracíclicos (*) Amoxapina (tricíclico) y maprotilina (tetracíclico) son los más tóxicos de todos, por lo que son también llamados "AC atípicos". Con amoxapina la frecuencia de convulsiones supera a los tricíclicos clásicos, incluso es frecuente el status epiléptico, aunque la toxicidad cardiovascular es menor. La maprotilina tiene también una mayor incidencia de convulsiones, mayor duración del coma y más arritmias.
Grupo Estructura química Principio activo Rango dosis terapéuticas (mg/día)
Antidepresivos Tricíclicos Aminas terciarias Amitriptilina 150-300
Clorimipramina 150-300
Doxepina 150-300
Imipramina 150-300
Trimipramina 150-300
Aminas secundarias Nortriptilina >50-200
Desimipramina 75-300
Protiptilina >15-60
Amoxapina(*) >150-400
Antidepresivos Tetracíclicos Aminas secundarias Maprotilina (*) 100-225
Mianserina 30-90
Mirtazepina 15-45
Otros Aminas secundarias Trazadona 200-600
Bupropion 150

Clínica

El diagnóstico se realiza mediante la anamnesis, el cuadro clínico y los hallazgos del ECG y se confirma con la detección de los fármacos en sangre u orina. Los AC tienen un bajo umbral de toxicidad y las dosis terapéuticas son de 2-4 mg/Kg/día. Un paciente que ingiera entre 15-20 mg/Kg o superior, ya presenta manifestaciones graves del sistema nervioso central (SNC) y cardiovasculares, pero es posible observar un intoxicado agudo con pocas manifestaciones clínicas iniciales que, en un par de horas, presenta un cuadro de toxicidad florido con coma profundo, convulsiones, hipotensión y/o arritmias graves.

Toxicidad en el SNC

Las primeras manifestaciones son alteración del estado mental (desorientación, delirio, agitación, alucinaciones), generalmente seguidas por letargia y rápida progresión al coma. Las convulsiones son generalizadas, breves y suelen aparecer, en un 5-10% de los casos, en las primeras 2 horas post-ingesta. Es posible observar un abrupto deterioro del estado hemodinámico (hipotensión y arritmias) post-convulsión, debido a la acidosis metabólica inducida por las convulsiones, que exacerba la toxicidad cardiovascular de los AC.

Toxicidad cardiovascular

Es la principal responsable de la morbi-mortalidad. La alteración del ECG más frecuente y menos grave es la taquicardia sinusal, que generalmente no comporta compromiso hemodinámico. Los trastornos de la conducción incluyen prolongación del PR, bloqueo de rama derecha, QT largo (QTc), onda T aplanada o invertida, desnivelación del ST (pueden simular un evento isquémico agudo). El mejor indicador de toxicidad y pronóstico es la prolongación o ensanchamiento del complejo QRS, que es un marcador de riesgo, aunque poco sensible y específico, y por ello es posible observar intoxicaciones graves sin que esté prolongado dicho intervalo:

  • Intervalo QRS de 100 mseg o mayor (>0,1 segundos): 33% de los pacientes presentan convulsiones y las arritmias ventriculares aparecen hasta en un 14% de los casos.
  • Intervalo QRS de 160 mseg o mayor: (> 0,16 segundos): 50% de incidencia de arritmias ventriculares graves.
  • La existencia de una onda R o R' en aVR con una altura igual o superior a 3 mm predice, con una sensibilidad del 81%, la aparición de crisis comiciales o arritmias.
Bloqueo de rama derecha en un intoxicado por antidepresivos tricíclicos

Figura 1. Imagen de bloqueo de rama derecha en un intoxicado por antidepresivos tricíclicos, en situación de shock cardiogénico. El tratamiento con bicarbonato sódico normalizó progresivamente el trazado electrocardiográfico.

Es de fundamental importancia el diagnóstico correcto de la taquicardia ventricular (TV), que es la arritmia grave más común. El diagnóstico diferencial ha de establecerse con la taquicardia sinusal (en la que a veces las ondas P no son visibles) con conducción aberrante (complejo ancho). La trascendencia de este diagnóstico correcto radica, como señalamos más adelante, en que el uso de determinados antiarrítmicos (Clase IA y IC) están absolutamente contraindicados por exacerbar la acción de los AC. Considere que la hipoxia, acidosis, hipertermia, etc son factores predisponentes para la aparición de TV.

Las extrasístoles ventriculares son poco frecuentes pero pueden ser premonitorias de una fibrilación ventricular. Las bradiarritmias son peligrosas, en particular si van con QT largo y QRS ancho ya que pueden desencadenar TV tipo torcidas de puntas o una fibrilación ventricular y acabar en asistolia. Se ha descrito también un patrón electrocardiográfico similar al síndrome de Brugada, que se relaciona con mayor gravedad.

Alteraciones tensionales: la hipertensión arterial suele ser excepcional y transitoria; la hipotensión es más frecuente y potencialmente muy grave ya que se debe a un efecto sumatorio: inotrópico negativo (cuando se acompañan de un QRS ancho), vasoplejia (por alfa-bloqueo) o, más raramente, a severos trastornos del ritmo. La hipotensión refractaria (shock) es la causa más frecuente de muerte en intoxicados muy graves.

Síndrome anticolinérgico

No es una constante, pero sí se observa frecuentemente. Depende del tipo de fármaco y puede aparecer precozmente o de forma tardía en el curso de la intoxicación. Las pupilas pueden estar dilatadas e hipo-reactivas a la luz. Otros efectos anticolinérgicos son visión borrosa, piel y boca muy secas, delirio, facies enrojecida, hipertermia, hipoperistaltismo intestinal y retención urinaria. Clásicamente se dice que el paciente está "loco como una cabra, ciego como un murciélago, rojo como una remolacha, caliente como una liebre y seco como un hueso".

Analítica toxicológica y dosis tóxicas

La cuantificación de la concentración plasmática de AC ofrece información adicional para confirmar el diagnóstico, pero es de poca utilidad para el tratamiento urgente de estos intoxicados, debido a que la concentración de AC libre se modifica con el pH, el alto volumen de distribución de estos fármacos y la enorme variabilidad individual en cuanto a su vida media. Las intoxicaciones graves aparecen con dosis ingeridas mayores de 20 mg/Kg y las potencialmente mortales con dosis superiores a 40-50 mg/kg. Concentraciones plasmáticas de 1000 microgramos/ml son muy graves y presentan clínica muy severa (coma, convulsiones y arritmias graves), aunque también puede verse un cuadro muy florido en intoxicados con niveles inferiores al descrito. En niños pequeños (alrededor de 10 Kg de peso), pueden observarse casos también graves con dosis aparentemente tan bajas como 50 mg de imipramina.

Tratamiento

En urgencias

Toda ingesta voluntaria con intencionalidad suicida de AC, aún asintomática, requiere toma de constantes habituales, colocación de una vía venosa segura y realización de un ECG de 12 derivaciones, así como determinaciones del equilibrio ácido-base e ionograma.Recuerde que el flumazenilo está contraindicado, si se sospecha que hay benzodiacepinas asociadas, porque puede desencadenar convulsiones.

Descontaminación digestiva (DD) para disminuir la absorción. La inducción del vómito con jarabe de ipecacuana está contraindicada. El lavado gástrico debe ser considerado debido a la absorción retardada de los AC (por su efecto anticolinérgico) que hace que el período útil para la DD sea largo (hasta 6 horas). Puede usar carbón activado por vía oral si el paciente tiene un buen nivel de conciencia y no ha presentado convulsiones. Periodo de observación de 24 horas con monitorización continua. Si tras el mismo, el paciente está asintomático y el ECG es normal, puede ser dado de alta.

Tratamiento en UCI

Todo paciente con convulsiones o coma, trastornos ECG graves (QRS ancho, arritmias) y/o hemodinámicos (hipotensión o shock), ha de ser ingresado en UCI. La presencia de convulsiones o coma obliga a realizar una intubación precoz, que además de para ventilar adecuadamente al intoxicado, nos servirá para proteger la vía aérea en las maniobras de descontaminación digestiva (lavado gástrico y carbón activado, como se ha señalado). Además de la dosis inicial de carbón activado (25 g), la recirculación enterohepática de estos fármacos aconseja, en estos casos graves, la administración de dosis repetidas, sobre todo si no existe íleo paralítico, acompañadas de una dosis de catártico. Para las convulsiones las benzodiacepinas son efectivas y constituyen la primera línea de terapia. Si se desarrolla un estatus epiléptico, se deben administrar precozmente, barbitúricos o propofol para controlarlo e impedir sus efectos deletereos (hipoxia, empeoramiento de la acidosis y desarrollo de hipertemia y rabdomiolisis).

El siguiente objetivo del tratamiento es tratar o corregir la acidosis (hecho fisiopatológico central, por su efecto en la elevación de la concentración plasmática libre de AC), que se verá agravada si se acompaña de depresión respiratoria, convulsiones y/o hipotensión. Por todo ello, el bicarbonato sódico es la piedra angular para el tratamiento de esta intoxicación, (revierte la hipotensión, las arritmias y los trastornos de la conducción), aunque no se conoce bien su mecanismo de acción. La alcalinización se realiza mediante perfusión de bicarbonato sódico 1/6 molar (500 ml/6 ó 12h), con el objetivo de que el paciente alcance y/o mantenga un pH por encima de 7,45 (idealmente de +7,50). Hay autores que, en función del estado clínico y las alteraciones electrocardiográficas, recomiendan iniciar un proceso rápido de alcalinización con una infusión (en varios minutos) de bicarbonato sódico hipertónico (1 molar; 1-2 mEq/Kg de peso) o 100 ml (100 mEq) en 60 minutos, que puede ir repitiendo hasta que el pH sea de 7,55, o el exceso de bases superior a + 10 mEq/L, o el sodio plasmático supere los 150 mEq/L, en cuyo caso debe suspenderse.

Intente no sobrepasar los 250 ml (250 mEq de bicarbonato 1 molar) cada 6 horas. Aporte además glucosa (glucosado al 5%, 500 ml/6h) y ClK (unos 10-20 mEq/6h) y recuerde que esta alcalinización puede provocar sobrecarga salina (edema pulmonar y cerebral), una intensa hipopotasemia, alcalosis metabólica e hipoventilación. Este tratamiento alcalinizante debe ser continuado hasta unas 12-24 horas después de la normalización del ECG, periodo que puede ser muy variable, debido a la redistribución de los AC desde los tejidos.

En caso de arritmias, aunque la lidocaína es el antiarrítmico más recomendado para el tratamiento de las ventriculares graves, no hay estudios controlados que demuestren su eficacia, lo que puede ser debido a que el fármaco sólo es eficaz si los canales de sodio están activos, y esto no sucede en la intoxicación por AC. Los antiarrítmicos clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida) y los de la clase IC (flecainida, encainida y propafenona), están absolutamente contraindicados ya que tienen acciones farmacológicas similares a los AC, lo que exarcerbaría su toxicidad. La utilización de fenitoína ha sido ampliamente estudiada, pero la evidencia actual no aconseja su uso. Un marcapasos temporal puede estar justificado en el bloqueo AV completo, el Mobitz II y la bradicardia sintomática refractaria. Excepcionalmente, con frecuencias inferiores a 60 l/m y QT largo, se aconseja la atropina, aunque puede ser ineficaz y aumentar los signos anticolinérgicos. El aplanamiento o inversión de la onda T, es muy frecuente y poco grave pero obliga a mantener la observación porque es un signo de impregnación que puede preceder a manifestaciones más graves. El tratamiento de la hipotensión incluye expansión del volumen con suero salino isotónico y/o expansores plasmáticos. Si no hay respuesta, se requiere el uso de drogas inotrópicas y vasoactivas. Es preferible un agente directo vasopresor, tipo noradrenalina, a una catecolamina indirecta (dopamina), por el bloqueo de los alfa-receptores y el trastorno de su regulación que provocan los AC. Si no se corrige el shock, se debe monitorizar el gasto cardiaco y las resistencias periféricas y proceder en consecuencia.

En presencia de un shock cardiogénico refractario a drogas vasoactivas, debe plantearse la colocación de un balón de contrapulsación. La parada cardíaca obliga a una reanimación prolongada según las medidas habituales, incluyendo una perfusión rápida de bicarbonato sódico molar. En la literatura se ha descrito la recuperación tras 90 minutos de masaje cardíaco externo, y la instauración durante algunas horas de una circulación extracorpórea en espera de la desimpregnación cardíaca del fármaco.

Antídotos

No existe un antídoto "específico", aunque el bicarbonato sódico podría considerarse como tal.

La fisostigmina (no confundir con la prostigmina o neostigmina, que no atraviesan la barrera hematoencefálica), ha sido utilizada con "precauciones" como antídoto para revertir los efectos tóxicos sobre el SNC: vía iv muy lenta y siempre que el enfermo no esté hipotenso, ni bradicárdico ni con trastornos de conducción. Hoy no se recomienda, porque puede incrementar la toxicidad cardiaca y precipitar las convulsiones.

Medidas para aumentar la eliminación

La importante unión a proteínas plasmáticas y el gran volumen de distribución hacen que ni la diuresis forzada, ni la depuración extrarrenal tengan ningún papel en esta intoxicación. La toxicidad generalmente desaparece 48 horas después de un tratamiento adecuado. Se han descrito casos de arritmias graves y muerte súbita, varios días después de la intoxicación, que se atribuyen a un tratamiento inadecuado y persistencia del efecto cardiotóxico de estos fármacos.

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Anexo I

Fisiopatología y farmacocinética

Acciones terapéuticas. Las agruparemos para una mejor compresión fisiopatológica en las que se producen a nivel del SNC y cardiovascular:

SNC

Inhiben la recaptación presináptica de noradrenalina, dopamina y serotonina y así incrementan la cantidad de estos neurotransmisores en los receptores del SNC; lo que mejora la depresión, pero origina como efectos secundarios ansiedad, agitación, temblor, náuseas y taquicardia. Antagonizan los receptores muscarínicos de la acetilcolina, aunque con diferentes afinidades, y esta acción es la responsable de los efectos adversos anticolinérgicos centrales y periféricos (sedación, midriasis y visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria); pudiendo llegar a presentar como efectos secundarios graves desde agitación y alucinaciones, hasta convulsiones y coma.También actúan como antagonistas de los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), pudiendo producir convulsiones.

Sistema cardiovascular

A nivel cardiovascular su acción es doble y desencadena los efectos tóxicos más importantes, en términos de morbi-mortalidad. Por una parte producen un efecto estabilizador de membrana por bloqueo de los canales de sodio y potasio miocárdicos (efecto quinidin-like) que se traduce en depresión de la conducción miocárdica, disminución de la pendiente de la fase 0, con alargamiento del QRS, inotropismo negativo y prolongación del QT, y por otra, antagonizan los receptores periféricos alfa-1 adrenérgicos produciendo vasodilatación e hipotensión ortostática.

Farmacocinética. Absorción gastrointestinal rápida y casi completa desde el aparato digestivo, con concentraciones pico entre 2-8 horas después de la administración de una dosis terapéutica. Tienen circulación enterohepática, la cual se verá acentuada en la intoxicación por el enlentecimiento digestivo causado por el efecto anticolinérgico. Una vez absorbidos presentan una alta unión a proteínas plasmáticas. Son altamente lipofílicos con variable pero alto volumen de distribución (10-20-40 L/Kg), que les proporciona una vida media larga. La distribución hacia los tejidos es rápida y menos de un 1-2% de la dosis ingerida está presente en la sangre en las primeras horas tras la intoxicación. Los AC son bases débiles y cambios en el estado ácido-base del paciente, alteran la proporción ionizada/no inonizada del fármaco.

La vida media de eliminación para dosis terapéuticas varía entre 8-40 horas (54-92 horas para la protriptilina), que aún puede ser mayor en el anciano. La biotransformación se realiza casi por completo en el hígado. Una pequeña cantidad, tanto de compuestos inalterados como de metabolitos activos se excreta por la bilis. Menos del 5% se excretan inalterados por el riñón.

Fisiopatología. Las manifestaciones en el SNC (agitación, delirio y sedación) son derivadas de los efectos anticolinérgicos centrales. La fisiopatología de las convulsiones no está bien establecida, aunque se admite un origen multifactorial (niveles elevados de norepinefrina, efecto antidopaminérgico y anticolinérgico e inhibición de los receptores GABA y de canales neuronales de sodio). La cardiotoxicidad es debida a un bloqueo en los canales rápidos para la entrada de sodio, con enlentecimiento de la fase 0 en el potencial de acción de las células del sistema His-Purkinje. El movimiento intracelular de sodio durante la fase 0 del potencial de acción está estrechamente acoplado con la liberación de calcio intracelular. Por lo tanto, la alteración de la entrada de sodio dentro de la célula miocárdica puede alterar la contractilidad celular, lo que origina el efecto inotrópico negativo. El enlentecimiento de la despolarización en el sistema de conducción se manifiesta como prolongación del intervalo QRS del electrocardiograma, con desviación del eje QRS a la derecha, responsable del patrón de bloqueo de rama derecha, típico de las sobredosis. La hipotensión es causada, tanto por depresión miocárdica directa, como por el antagonismo de los AC con los receptores adrenérgicos con vasodilatación periférica.

Casos clínicos