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Consejería de Salud
Servicio Murciano de Salud

Fecha de creación: 18/03/2020 | Fecha de actualización: 21/10/2020 (Se incluye una revisión sistemática Cochrane sobre la exactitud diagnóstica de las pruebas de imagen torácica en personas con sospecha de COVID‐19 o enfermedad confirmada)

Información sobre la COVID-19: Diagnóstico (1-44)

Analítica de sangre

Solicitar en pacientes con criterios clínicos de enfermedad grave. Se recomienda una valoración analítica completa para valorar la función de órganos y detectar sepsis (8):

  • Hemograma y Hemostasia.
  • Bioquímica que incluya función renal y hepática y parámetros inflamatorios (LDH, PCR, fibrinógeno, ferritina, dímero-D…).
  • Si se sospecha insuficiencia respiratoria, gasometría arterial y lactato.

Las anormalidades de laboratorio más comunes en pacientes hospitalizados con neumonía incluyen leucopenia, linfopenia y leucocitosis (aunque la linfopenia parece ser el hallazgo más común). Otras anormalidades incluyen neutrofilia, trombocitopenia y disminución de la hemoglobina.

También se han descrito niveles elevados de transaminasas hepáticas, disminución de los niveles de albúmina y deterioro de la función renal.

En caso de infección bacteriana secundaria pueden estar elevados los niveles procalcitonina sérica y de proteína C-reactiva sérica.

En una revisión sistemática (9) los hallazgos analíticos más frecuentes fueron disminución de la albúmina (75,8%), elevación de proteína C reactiva (58,3%) y de lactato deshidrogenasa, (57,0%), linfopenia (43,1%) y aumento de la velocidad de sedimentación globular (41,8%).

En cuanto a las pruebas de coagulación las anormalidades más comunes son un dímero D elevado y un tiempo de protrombina prolongado.

Se asocian a peor pronóstico (mayor mortalidad) altos niveles de dímero D y linfopenia más grave (12).

Se ha asociado a un mayor riesgo de enfermedad grave la leucocitosis, la trombocitopenia, la disminución de eosinófilos y un índice neutrófilo-linfocito elevado; estos parámetros pueden ser útiles para predecir la progresión de la enfermedad (5).

Respecto al dímero D en un metaanálisis (36) que incluyó 13 estudios y 1.807 pacientes con COVID-19 mostró que las concentraciones séricas de dímero D en pacientes con formas graves de la enfermedad eran significativamente más altas que en pacientes con formas más leves. Y en otro metaanálisis (37) con 6 estudios y 1.355 pacientes hospitalizados con COVID-19 de moderado a crítico se observó que los niveles de dímero D están significativamente asociados con el riesgo de mortalidad en estos pacientes y plantea que la integración temprana de la determinación del dímero D, que es una prueba biológica rápida, económica y de fácil acceso, puede ser útil para mejorar la estratificación del riesgo y el manejo de los pacientes con COVID-19. De forma similar, otros dos metaanálisis (38,43), con un mayor número de pacientes evaluados (29 estudios con 4.328 pacientes y 18 estudios con 3.682 pacientes), concluyen que niveles elevados de dímero D al ingreso se asociaron con un mayor riesgo de gravedad de la enfermedad y de mortalidad en pacientes con infección por SARS-CoV-2.

En otro metaanálisis(42), con 44 estudios seleccionados y un total de 13.497 pacientes, se describen que el hallazgo de linfopenia (odds ratio [OR] = 5,528; intervalo de confianza [IC] del 95% = 3,484-8,772, P = 0,000), trombocitopenia (OR = 3,623; IC 95% = 1,034-12,691, P = 0,044), proteína C reactiva elevada (OR = 5,217; IC 95% = 2,459-11,070, P = 0,000) y dímero D elevado (OR = 3,780; IC 95% = 1,481-9,648, P = 0,005) fueron más frecuentes en los pacientes con enfermedad grave.

Destacamos que en un estudio de cohortes multicéntrico realizado por el grupo COVID-19 de la Sociedad Española de Medicina Interna (39) se describen, entre otros aspectos, las características clínicas y de laboratorio de los pacientes hospitalizados en España por COVID-19. Respecto a los datos de laboratorio los autores resaltan que fueron frecuentes los valores elevados de ferritina (73,5%), lactato deshidrogenasa (73,9%) y dímero D (63,8%), así como la linfopenia (52,8%).

Reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR)

Se requieren pruebas moleculares para confirmar el diagnóstico. El ARN del SARS-CoV-2 se detecta por RT-PCR. La prueba de amplificación de ácido nucleico para confirmación del SARS-CoV-2 es actualmente la prueba de elección para la confirmación de COVID-19.

La interpretación del resultado de la prueba depende de la precisión de la prueba y la probabilidad preprueba (o riesgo estimado de enfermedad). Un resultado positivo tiene más peso que una prueba negativa debido a que la prueba tiene una alta especificidad (alrededor del 95%), aunque con una sensibilidad moderada (alrededor del 70%) (5).

Según un sumario de evidencia, las tasas de falsos negativos reportadas oscilan entre menos del 5% y el 40%(4). En otro sumario de evidencia(5) se comunica que, en países con baja prevalencia de COVID-19 (<10%), el valor predictivo positivo de RT-PCR osciló entre 47,3% y 96,4%, y el valor predictivo negativo varió de 96,8% a 99,9%; la sensibilidad agrupada de la prueba fue del 89%.

La probabilidad de un resultado falso negativo en una persona infectada disminuye en base al tiempo transcurrido desde desde la exposición(4): las tasas estimadas de resultados falsos negativos fueron del 100% el día de la exposición, del 38% el día 5 (estimado como el primer día de síntomas), y del 20% el día 8.

El Ministerio de Sanidad (20) indica que las muestras recomendadas para el diagnóstico microbiológico por RT-PCR serán preferentemente las referidas al tracto respiratorio superior: exudado preferiblemente nasofaríngeo y orofaríngeo o exudado nasofaríngeo; en población pediátrica de corta edad es posible sustituir los frotis por lavado o aspirado nasofaríngeo (22).

Las muestras del tracto respiratorio inferior como el esputo (si es posible) o aspirado endotraqueal, lavado broncoalveolar o broncoaspirado se considerarán a juicio facultativo, especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria grave. Estas muestras parecen tener mayor rendimiento que las del tracto respiratorio superior especialmente en pacientes con neumonía y pueden ser obtenidas fácilmente en casos de pacientes intubados con ventilación mecánica (22).

El esputo debería recogerse de pacientes con tos productiva; no se recomienda la inducción del esputo para recogida de muestras (4, 7).

En la guía provisional de los CDC de los Estados Unidos se elimina la preferencia por las muestras nasofaríngeas. Se indica que para las pruebas de diagnóstico iniciales del SARS-CoV-2, los CDC recomiendan recoger y analizar una muestra de las vías respiratorias superiores. Y se consideran las siguientes como muestras aceptables (4, 7):

  • una muestra nasofaríngea recogida por un profesional sanitario; o
  • una muestra orofaríngea recogida por un profesional sanitario; o
  • una muestra nasal de cornete medio recogida por un profesional sanitario o por auto-recogida supervisada en el centro sanitario (usando una torunda cónica flocada); o
  • una muestra de las fosas nasales anteriores (hisopo nasal) recogida por un profesional sanitario o por auto-recolección en el centro sanitario o en el hogar (utilizando un hisopo de poliéster hilado o flocado); o
  • una muestra de lavado / aspirado nasofaríngeo o lavado / aspirado nasal recogida por un profesional sanitario.

Si se recogen muestras nasofaríngeas y orofaríngeas al mismo paciente se pueden introducir los dos hisopos juntos en el mismo tubo de medio de transporte (22) (de esta forma se maximiza la sensibilidad de la prueba y se limita el uso de recursos (7)).

Las muestras recogidas por el propio paciente son razonablemente precisas y tienen el potencial de disminuir la frecuencia de exposición del personal a material potencialmente infeccioso (y pueden reducir la necesidad de equipos de protección personal) (4,19): la sensibilidad de la RT-PCR con muestras nasales o de cornete medio recogidas por el propio paciente parece ser similar a la de las muestras nasofaríngeas recogidas por un profesional sanitario (en un estudio que comparó el rendimiento de la RT-PCR en estas diferentes muestras de 530 pacientes, usando la muestra nasofaríngea recogida por el personal sanitario como "el estándar de oro", encontró que la sensibilidad de las muestras nasales y de cornete medio en comparación con las muestras nasofaríngeas, fue del 94% y del 96%, respectivamente).

No obstante, en la guía provisional de la OMS sobre el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 (33) se indica que los estudios realizados sobre muestras nasales y de cornete medio recogidas por el propio paciente se centran principalmente en grupos de pacientes específicos y tienen tamaños muestrales limitados. Por dicho motivo, se sugiere que antes de que se pueda recomendar una implementación amplia de estas alternativas, se necesita una evaluación y validación adicional para determinar las indicaciones para las cuales estos métodos de recogida sirven como alternativas apropiadas.

Hay evidencia emergente de que la saliva puede ser un espécimen fiable para detectar SARS-CoV-2 por RT-PCR (4, 19). En relación a este aspecto, un reciente metaanálisis (41) encuentra que las sensibilidades de la prueba RT-PCR para el SARS-CoV-2 fueron del 91% (IC 80-99%) y del 98% (IC 89-100%) para muestras de saliva y exudado nasofaringeo, respectivamente, en pacientes con COVID-19 previamente confirmado. Sin embargo cabe destacar que en este momento, la OMS no recomienda el uso de saliva como único tipo de muestra para diagnósticos clínicos de rutina (33).

En la actualización del 25 de septiembre del documento técnico del Ministerio sobre detección precoz, vigilancia y control de la COVID-19(20), se establece sobre la utilización de la RT-PCR en el diagnóstico de un caso activo de infección por SARS-CoV-2:

  • A toda persona con sospecha de infección por el SARS-CoV-2* se le realizará una prueba diagnóstica de infección activa (PDIA) por SARS-CoV-2 en las primeras 24 horas (actualmente se dispone, como PDIA, de una prueba rápida de detección de antígenos y de una detección de ARN viral mediante una RT-PCR o una técnica molecular equivalente).
  • Si la PDIA resulta negativa y hay alta sospecha clínica de COVID-19 se valorará repetir la prueba. Si se realizó una detección rápida de antígeno de inicio, se realizará una RT-PCR. Si se realizó una RT-PCR de inicio, se repetirá la PCR a las 48 horas.
  • Si la PDIA continúa siendo negativa y han trascurrido varios días (al menos 7) desde el inicio de los síntomas, se podría plantear la detección de IgM mediante una prueba serológica tipo ELISA u otras técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento.

Ante un primer resultado de RT-PCR negativo, y sospecha clínica, solicitar un segundo test de RT-PCR pasadas más de 24 horas, consigue un aumento de la sensibilidad diagnóstica (15) (de hasta un 29% en base a los resultados de una revisión sistemática (16).

El documento del Ministerio (20) contempla que, de forma excepcional, a los pacientes sintomáticos que no se les pueda extraer una muestra de exudado nasofaríngeo, se podrá realizar la RT-PCR en muestra de saliva, teniendo en cuenta las limitaciones de sensibilidad de este tipo de muestras. También establece las prioridades de utilización de las diferentes PDIA en pacientes con síntomas compatibles con COVID-19, prioridades que dependen del ámbito y de las características clínicas de las personas en las que se realizan así como de su utilidad en cada situación como su disponibilidad.

Tras la confirmación del caso (RT-PCR positiva para COVID-19) es recomendable también la extracción de dos muestras de suero: la detección de anticuerpos IgG-IgM frente a coronavirus es útil para la valoración de la respuesta inmunitaria humoral. La primera muestra debe recogerse a partir del 7º día de inicio del cuadro clínico (fase aguda) y la segunda muestra entre 14-30 días después. Es posible el estudio de anticuerpos frente a coronavirus en caso de necesidad clínica urgente (por ej., pre-operatorio urgente, receptor para trasplante…) (8).

Las muestras deben recolectarse bajo procedimientos apropiados de prevención y control de infecciones  (ver informe del Ministerio sobre prevención y control de la infección en el manejo de pacientes con COVID-19).   

Se sugiere además recoger muestras (hisopos nasofaríngeos) para descartar gripe y otras infecciones respiratorias de acuerdo con los procedimientos a nivel local. Es importante tener en cuenta que pueden producirse coinfecciones, y una prueba positiva para un patógeno no COVID-19 no descarta COVID-19 (2, 4, 8).

En los casos que no requieran ingreso hospitalario y sean manejados en el ámbito de atención primaria, se indicará aislamiento domiciliario, siempre que pueda garantizarse el aislamiento efectivo. Siguiendo las recomendaciones del ECDC y el CDC , el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos tres días desde la resolución de la fiebre y del cuadro clínico con un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas. No será necesario la realización de una PCR para levantar el aislamiento ni para reincorporarse a la actividad laboral. En los casos asintomáticos el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos 10 días desde la fecha de toma de la muestra para el diagnóstico (20).

Los casos que han requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite aunque su RT-PCR siga siendo positiva, pero se deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 10 días desde el alta hospitalaria. A partir de estos 10 días, siempre bajo criterio clínico, se podrá finalizar el aislamiento si han transcurrido tres días desde la resolución de la fiebre y el cuadro clínico. En cualquier caso, si antes de transcurridos estos 10 días de aislamiento domiciliario desde el alta hospitalaria se realiza una RT-PCR y se obtiene un resultado negativo, se podrá desaislar al paciente. En caso de tener la última RT-PCR negativa en el momento del alta hospitalaria y no presentar síntomas respiratorios en los tres días previos, se considerará que la infección está resuelta y se podrá dar el alta sin necesidad de aislamiento en domicilio (20).

En el caso del personal sanitario y socio-sanitario (20):

  • Los casos confirmados que no requieran ingreso hospitalario serán manejados de la misma forma que la población general en cuanto al aislamiento. Estas personas trabajadoras se podrán reincorporar a su puesto de trabajo tras 10 días del inicio de síntomas siempre que permanezcan asintomáticas al menos 3 días y tras la realización de una prueba de diagnóstico que indique ausencia de transmisibilidad, bien sea por una determinación positiva de IgG por una técnica de alto rendimiento o por una RT-PCR negativa o que, aún siendo positiva, lo sea a un umbral de ciclos (Ct) elevado (por consenso se admite que un Ct>30-35 equivaldría a una carga viral sin capacidad infectiva. Sin embargo, este criterio debe ser validado por el laboratorio responsable en cada caso).
  • Los casos que hayan requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite aunque su RT-PCR siga siendo positiva, pero se deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 10 días desde el alta hospitalaria. Para su reincorporación se seguirán los mismos criterios que en el párrafo anterior.

En caso de tener la última PCR negativa en el momento del alta hospitalaria y no presentar síntomas respiratorios en los tres días previos, se considerará que la infección está resuelta y se podrá dar el alta sin necesidad de aislamiento en domicilio (20, 21).

*Se considera caso sospechoso de infección por SARS-CoV-2 a cualquier persona con un cuadro clínico de infección respiratoria aguda de aparición súbita de cualquier gravedad que cursa, entre otros, con fiebre, tos o sensación de falta de aire. Otros síntomas atípicos como la odinofagia, anosmia, ageusia, dolores musculares, diarreas, dolor torácico o cefaleas, entre otros, pueden ser considerados también síntomas de sospecha de infección por SARS-CoV-2 según criterio clínico (20, 21).

Cultivos de esputo y hemocultivos

En caso de neumonía y, por su implicación en el manejo, conviene considerar (8):

  • Realización de cultivos de muestras de vías respiratorias (esputo) que ayuden a descartar otras causas de infección, coinfección o sobreinfección (virus respiratorios comunes, incluida la gripe, o cultivos bacterianos y/o fúngicos).
  • Descartar otras posibles infecciones subyacentes como el VIH, hepatitis, HTLV, etc.
  • Descartar una posible inmunodeficiencia, especialmente humoral, subyacente. Realizar cuantificación sérica de IgG, IgA, IgM.

Recoger además muestras de sangre para cultivo y así poder descartar otras causas de sepsis, especialmente pacientes con antecedentes epidemiológicos atípicos.

Las muestras deben recogerse antes de iniciar los antimicrobianos empíricos, si es posible (5).

Por el momento no se recomienda el aislamiento del virus en cultivos celulares (2, 4, 22, 33)  .

Pruebas de imagen

Radiografía de tórax: solicitar en todos los pacientes con sospecha de neumonía.

El patrón radiológico más frecuente en todas las series fue el infiltrado alveolar, con mayor frecuencia bilateral (1). En una revisión sistemática, en el 73% de los casos la neumonía fue bilateral, presentando en el 68,5% de los casos un patrón de vidrio esmerilado (9).

Si al paciente es preciso realizarle una radiografía de tórax (con proyecciones posteroanterior y lateral) se utilizará un aparato portátil para evitar traslados. El aparato deberá estar protegido por plásticos desechables y posteriormente se realizará limpieza y desinfección con productos con capacidad virucida (8).

Tomografía computarizada (TC) torácica

La indicación de TC torácico debe individualizarse. La realización de TC tórax de baja dosis para la detección de infección por SARS-CoV-2 puede valorarse, especialmente en las áreas geográficas más afectadas por el COVID-19, y para pacientes con radiografía de tórax normal con elevada sospecha clínica (8).

Aunque indica que la TC de tórax puede ser más sensible que la radiografía de tórax, el “American College of Radiology” recomienda no utilizar la TC de tórax para el cribado o el diagnóstico de COVID-19 y reservarla para pacientes hospitalizados y sintomáticos con indicaciones clínicas específicas, y enfatiza que una TC de tórax normal no significa que una persona no tenga infección por COVID-19, y una TC anormal no es específica para el diagnóstico de COVID-19 (4, 13). La “British Society of Thoracic Imaging” recomienda realizar TC en pacientes con sospecha clínica de COVID-19 que están gravemente enfermos si la radiografía de tórax es incierta o normal (5).

Los hallazgos más frecuentes consisten en opacificación en vidrio esmerilado con o sin anomalías consolidantes. El patrón de distribución más común es bilateral, periférico y con predominio de afectación de los lóbulos inferiores. Otros hallazgos menos comunes incluyen un patrón de pavimentación irregular (“pavimento loco” con opacificaciones en vidrio deslustrado y engrosamiento septal superpuesto), bronquiectasias, derrame pleural, derrame pericárdico y linfadenopatías. Ninguno de los hallazgos parece ser específico o diagnóstico para COVID-19.

Una revisión sistemática de series de casos (10) mostró afectación bilateral en el 87,5%, distribución periférica en el 76,0%, afectación posterior en el 80,4%, afectación multilobar en el 78,8%, y opacificación en vidrio esmerilado en el 88,0% de los casos; en el 31,8% de los casos el hallazgo fue una imagen de consolidación.

En otra revisión sistemática (11) más reciente y con mayor número de estudio incluidos los resultados obtenidos son similares:  se observó afectación bilateral en el 78,22% de los pacientes y una distribución periférica de las lesiones en el 65,35% de los casos (la distribución fue periférica más central en el 31,12% de los casos y  central en el 3,57%). Los hallazgos más comunes fueron también las opacidades en vidrio esmerilado (58,05%), y la consolidación (44,18%) ; se encontró el hallazgo de opacidad en vidrio esmerilado asociada a la consolidación en el 53% de los casos. Otros hallazgos frecuentes fueron  broncograma aéreo (42,50%), opacidades lineales (41,29%), patrón "crazy paving" (23,57%) y engrosamiento septal interlobular (22,91%). Informan los autores que ninguno de estos hallazgos fue específico de la neumonía por COVID-19 y que  hay un porcentaje relativamente alto de  TC normales (13,31%); en consecuencia no recomiendan el uso de CT como herramienta de cribado o como método diagnóstico de primera línea en la COVID-19.

En las personas mayores es más probable encontrar afectación extensa del lóbulo pulmonar, cambios intersticiales y engrosamiento pleural en comparación con los pacientes más jóvenes (5).

Los niños pueden tener signos de neumonía en las imágenes de tórax a pesar de no tener síntomas o de tener síntomas mínimos (1, 5). Los hallazgos típicos en los niños son las opacidades nodulares pequeñas en vidrio esmerilado y, con menos frecuencia, las áreas de consolidación; las anormalidades son más comunes en los lóbulos inferiores y son predominantemente unilaterales; el derrame pleural es raro (5).

Como ocurre con las radiografías de tórax, la TC de tórax puede ser normal poco después de la aparición de los síntomas, y se desarrollan las alteraciones radiológicas anomalías durante el curso de la enfermedad. Sin embargo, también se han identificado anomalías en la TC de tórax en pacientes antes del desarrollo de los síntomas e incluso antes de la detección de ARN viral en muestras de las vías respiratorias superiores.

En cuanto a la evolución de las lesiones, en un sumario de evidencia (19) se describen 4 etapas: 1) etapa temprana (0 a 4 días después del inicio de los síntomas) con opacidades en vidrio esmerilado fundamentalmente en lóbulos inferiores (bilateral o unilateralmente); 2) etapa progresiva (5 a 8 días) con propagación rápida y afectación de múltiples lóbulos con opacidades en vidrio esmerilado, patrón de pavimentación irregular y consolidación; 3) estadio pico (9 a 13 días) con aumento de hallazgos y mayor prevalencia de consolidación densa; y 4) etapa de absorción (más de 14 días) con absorción gradual de la consolidación durante el mes siguiente o más; ya no se observa patrón de pavimentación irregular.

Respecto a los hallazgos en el TC de tórax en personas asintomáticas, en un metanálisis que incluyó 7 estudios se describen los resultados del TC en un total de 231 casos asintomáticos de COVID-19 (32). La estimación combinada de la tasa global de resultados positivos de la TC de tórax entre los casos asintomáticos fue del 63% (IC del 95%: 44-78%). De los 231 casos, 155 fueron seguidos para valorar el desarrollo posterior de síntomas; 90/155 permanecieron asintomáticos y 65/155 desarrollaron síntomas durante el período de estudio (que varió entre siete y 30 días de seguimiento). La estimación combinada de la tasa de hallazgos positivos en la TC de tórax fue del 62% (IC del 95%: 38-81%) en los casos que permanecieron asintomáticos, mientras que fue del 90% (IC del 95%: 49-99%) en los casos que desarrollaron síntomas. Entre los casos inicialmente asintomáticos con hallazgos positivos en la TC, la estimación combinada de la tasa general de desarrollo de síntomas posteriores fue del 26% (IC del 95%: 14-43%). Entre los hallazgos de la TC, los más común fue encontrar opacidades en vidrio esmerilado, de forma aislada (en 67/231 pacientes) o junto con otros hallazgos (como  consolidaciones o engrosamiento del tabique interlobulillar). Los hallazgos fueron de forma más frecuente periféricos y bilaterales.

Para los autores el estudio demuestra que la TC de tórax puede ser anormal en casos asintomáticos de COVID-19, aunque consideran que no debería utilizarse como herramienta de detección. También plantean que los clínicas deberían considerar COVID-19 en casos con hallazgos positivos en la TC de tórax, incluso sin síntomas clínicos y que  los individuos asintomáticos con hallazgos positivos en la TC de tórax deberían ser seguidos de cerca, ya que una proporción significativa eventualmente desarrollará síntomas.

La colaboración Cochrane iberoamericana incluyó el 29 de julio la pregunta clínica(14) ¿Cuál es el rendimiento diagnóstico de la TC de tórax comparada con la RT-PCR en la identificación de casos de COVID 19?. En la búsqueda se identificaron nueve revisiones sistemáticas y 141 estudios primarios de los cuales solo una revisión sistemática(23) informaba de resultados que respondían a la pregunta formulada. Dicha RS incluyó 68 estudios que cumplían con los criterios de inclusión, de los cuales 63 (n = 6.218) evaluaron el TC de tórax en pacientes de ambos sexos entre los 3 y 70 años. Solamente seis estudios informaron tanto la sensibilidad como la especificidad, comparada con la RT-PCR. El grado de heterogeneidad fue elevada y el de sesgo medio moderado, con una calidad de la evidencia baja o muy baja para los datos de sensibilidad y especificidad.

  • La estimación de la sensibilidad del TC de tórax basada en el total de estudios fue del 94% (IC 95% 91-96%)
  • La estimación de la especificidad de la TC de tórax basada en el total de estudios fue del 37% (IC 95% 26-50%).
  • La proporción de pacientes con hallazgos en la TC y resultados negativos de RT-PCR (“falsos positivos” teniendo la prueba como referencia) resultó considerablemente alta: de un 45,5%.

Tras resumir los hallazgos de esta revisión sistemática, los autores de la pregunta clínica concluyen que el TC de tórax no se considera una prueba que pueda sustituir a la RT-PCR en el diagnóstico inicial de la COVID-19, dada la alta tasa de hallazgos en el estudio de imagen, en pacientes con pruebas de RT-.PCR negativas. Por esta razón, las dos pruebas aportan información complementaria que permite establecer el diagnóstico en determinadas situaciones clínicas. Añaden como mensaje clave que el uso de la TC de tórax como prueba inicial de diagnóstico de la COVID-19, especialmente en escenarios de baja prevalencia, implicaría un alto consumo de recursos del sistema de salud sin aumentar el beneficio en la identificación de casos. Aún en escenarios de mayor prevalencia (>30%),el TAC de tórax no logra sustituir a la RT-PCR en el diagnóstico de la enfermedad.

Ecografía pulmonar (EP):

En el momento actual, la evidencia disponible sobre el papel de la EP en el diagnóstico de la neumonía por COVID-19 sigue siendo escasa y no permite obtener conclusiones definitivas. Sin embargo, los datos publicados parecen indicar, en general, que la EP muestra una precisión diagnóstica similar a la TC de tórax y superior a la RT en la detección de anomalías pulmonares en pacientes con COVID-19. Este hecho, junto con la mayor accesibilidad de la prueba y los menores riesgos para el paciente, sugieren que, en determinados contexto clínicos, se podría considerar la realización de una EP para el diagnóstico inicial de una neumonía por COVID-19. Se ha de asumir, no obstante, que dada la proximidad entre el profesional que realiza la prueba y el paciente, y el tiempo de exposición, deben adoptarse precauciones específicas de prevención y control de la infección.

Se puede obtener más información sobre la EP en el proceso diagnóstico de la COVID-19 en una pregunta publicada en el banco de preguntas de Preevid en septiembre de 2020 (ver pregunta).

Pruebas de imagen torácica:

El 11 de junio fue publicada una guía rápida de la OMS sobre el uso de pruebas de imagen en la COVID-19 (24). Este documento contiene recomendaciones para el uso de pruebas de imagen torácicas (incluida la radiografía de tórax, la TC y la ecografía pulmonar) en el contexto de la atención aguda de pacientes adultos con sospecha de COVID-19 o con COVID-19 probable o confirmado. Además, el documento incluye un anexo en el cual se proporciona orientación adicional sobre la prevención y el control de infecciones durante la realización los procedimientos de imágenes médicas.

Las recomendaciones que establece el documento son:

  1. En contactos asintomáticos de pacientes con COVID-19, la OMS sugiere no utilizar pruebas de imagen de tórax (PIT) para el diagnóstico de la COVID-19 (recomendación condicional, basada en la opinión de expertos). Observación: Debería realizarse una RT-PCR  para confirmar el diagnóstico de COVID-19.
    1. En pacientes sintomáticos con sospecha de COVID-19, la OMS sugiere no utilizar PIT para el diagnóstico de COVID-19 cuando las pruebas de RT-PCR están disponibles con resultados oportunos en cuanto a tiempo (recomendación condicional, basada en baja evidencia de certeza). Observación: Debería realizarse una RT-PCR  para confirmar el diagnóstico de COVID-19.
    2. En pacientes sintomáticos con sospecha de COVID-19, la OMS sugiere utilizar PIT para el diagnóstico de COVID-19 cuando: (1) la prueba de RT-PCR no está disponible; (2) la prueba de RT-PCR está disponible, pero los resultados se retrasan; y (3) la prueba inicial de RT-PCR es negativa, pero existe una alta sospecha clínica de COVID-19 (recomendación condicional, basada en evidencia de baja certeza). Señala que los pacientes que probablemente se beneficien de la realización de una PIT son aquellos que: tienen síntomas y / o signos graves en el examen físico; requieren procedimientos de emergencia u otras intervenciones urgentes (por ejemplo, por un accidente cerebrovascular o necesidad de hemodiálisis); tienen presentaciones que podrían representar complicaciones de la COVID-19 (por ejemplo, neumonía, trombosis arterial pulmonar o tromboembolismo pulmonar); deben ser ingresados independientemente del diagnóstico (por ejemplo, la enfermedad es grave o es probable que progrese), para ayudar a decidir si se ingresan en una planta COVID-19 o una planta no COVID-19); necesitan ser trasladados a otra instalación; viven con personas de alto riesgo si se infectan con COVID-19 (por ejemplo, inmunocomprometidos, personas mayores de 60 años); viven en hogares pequeños, hogares superpoblados o entornos densamente poblados, donde el aislamiento es muy difícil de implementar; viven en comunidades con personas de alto riesgo, como residencias de ancianos.
    3. En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, actualmente no hospitalizados  y con síntomas leves, la OMS sugiere usar PIT además de la evaluación clínica y de laboratorio para decidir sobre el ingreso hospitalario versus el alta domiciliaria (recomendación condicional, basada en la opinión de expertos). Como observación señala que los pacientes que probablemente se beneficien son aquellos que: tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad; tienen comorbilidades asociadas (por ejemplo, diabetes, hipertensión, enfermedad cardíaca, obesidad) u otras enfermedades crónicas que pueden descompensarse y / o tienen más de 60 años de edad; conviven con individuos con alto riesgo de morbilidad y mortalidad asociadas con la COVID-19 (por ejemplo, personas mayores de 60 años, inmunocomprometidos), ya sea en el hogar o en una residencia; viven en hogares pequeños, hogares superpoblados o entornos densamente poblados donde el aislamiento es muy difícil de implementar; representan un mayor riesgo de diseminación dentro de su comunidad debido a sus circunstancias laborales, sociales u otras.
    4. En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, actualmente no hospitalizados  y con síntomas moderados a severos, la OMS sugiere usar PIT además de la evaluación clínica y de laboratorio para decidir sobre el ingreso en planta versus el ingreso en la UCI (recomendación condicional, basado en evidencia de muy baja certeza). Se matiza al respecto que los pacientes que probablemente se beneficien son aquellos que: tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad (por ejemplo, pacientes con comorbilidades); no responden al tratamiento suplementario (por ejemplo, suplementos de oxígeno); que presentan deterioro clínico agudo sin explicación.
    5. En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, actualmente hospitalizados y con síntomas moderados a severos, la OMS sugiere usar PIT además de la evaluación clínica y de laboratorio para informar el manejo terapéutico (recomendación condicional, basada en evidencia de certeza muy baja). En este caso se indica que los pacientes que probablemente se beneficien son aquellos que: tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad; no responden al tratamiento (suplementación de oxígeno); tienen con sospecha clínica de fibrosis pulmonar, trombosis de la arteria pulmonar o de tromboembolismo pulmonar.
    6. En pacientes hospitalizados con COVID-19 cuyos síntomas se resuelven, la OMS sugiere no utilizar PIT además de la evaluación clínica y / o de laboratorio para tomar una decisión con respecto al alta (recomendación condicional, basada en la opinión de expertos). Como observación añade que, en esta situación, los pacientes que probablemente se beneficien de las PIT son aquellos que: han tenido una forma grave de COVID-19; o tiene enfermedad pulmonar crónica preexistente.

En cuanto a la elección de la PIT a utilizar, los autores de la guía comentan que se ha de considerar lo siguiente:

  • En comparación con la TC de tórax, la radiografía de tórax parece tener una menor sensibilidad y podría tener una mayor especificidad. La radiografía de tórax requiere menos recursos, se asocia con dosis de radiación más bajas, es más fácil de repetir secuencialmente para controlar la progresión de la enfermedad y se puede realizar con un equipo portátil en el punto de atención (lo que minimiza el riesgo de infección cruzada relacionada con el transporte de pacientes).
  • La TC de tórax tiene una sensibilidad relativamente alta pero una especificidad relativamente baja y puede ser útil en pacientes con algunas enfermedades pulmonares preexistentes. Sin embargo, la ausencia de signos radiológicos de neumonía no puede excluir por completo una infección viral.
  • La ecografía pulmonar tiene evidencia de muy baja certeza que respalda su precisión diagnóstica, pero podría ser útil con la experiencia adecuada como una modalidad complementaria o alternativa (por ejemplo, en mujeres embarazadas o niños). La ecografía pulmonar se puede realizar en el punto de atención, pero requiere una mayor proximidad física del profesional al paciente durante un período más prolongado y requiere precauciones específicas de prevención y control de infecciones.
  • Se deberían considerar los diagnósticos diferenciales y las posibles complicaciones para cada caso específico (por ejemplo, angiografía por TC para tromboembolismo pulmonar, ultrasonido para derrames pleurales y afecciones cardíacas) al elegir la modalidad de imagen.
  • La elección debería hacerse a través de la toma de decisiones compartida que involucra al médico solicitante, al radiólogo y al paciente siempre que sea posible. Si es factible, se debería proporcionar al paciente información sobre la modalidad de imagen que se utilizará y la probabilidad de requerir procedimientos de imagen posteriores.
  • Cuando hay un deterioro clínico, se debería considerar el aspecto sistémico de la COVID-19, en particular las localizaciones cardíaca, cerebral, renal y gastrointestinal.

Una revisión sistemática Cochrane (44) publicada el 30 de septiembre tiene como objetivo determinar la exactitud diagnóstica de las imágenes de tórax (TC, radiografía y ecografía) en personas con sospecha de COVID‐19 o enfermedad confirmada.

Se incluyeron 84 estudios (de diferentes diseños) divididos en dos categorías: estudios con pacientes con diagnóstico confirmado de COVID‐19 en el momento del reclutamiento (71 estudios con 6.331 pacientes) y estudios con pacientes con sospecha de COVID‐19 (13 estudios con 1.948 pacientes). La infección se confirmó principalmente mediante RT‐PCR. La TC de tórax se evaluó en 78 estudios (8.105 pacientes), la radiografía de tórax en 9 estudios (682 casos de COVID‐19) y la ecografía de tórax en 2 estudios (32 casos de COVID‐19); todas las evaluaciones de radiografía de tórax y ecografía se realizaron en pacientes con diagnóstico confirmado. El riesgo de sesgo fue alto en la mayoría de los estudios y también fue elevada la heterogeneidad.

En los estudios que incluyeron casos confirmados, la sensibilidad agrupada de la TC de tórax fue del 93,1% (IC del 95%: 90,2 a 95,0 [65 estudios; 5.759 casos]); y para la radiografía del 82,1% (IC del 95%: 62,5 a 92,7 [9 estudios; 682 casos]). Dos estudios evaluaron la exactitud diagnóstica de la ecografía en el sitio de atención y ambos informaron cero falsos negativos (10 y 22 participantes se sometieron a EP, respectivamente, y esta prueba  identificó correctamente la infección en el 100% de las personas con COVID‐19 confirmada). En estos estudios solo se informaron datos sobre los verdaderos positivos y los falsos negativos, por lo que no fue posible agrupar y derivar estimaciones de la especificidad.

En los estudios que incluyeron casos sospechosos, la sensibilidad agrupada de la TC fue del 86,2% (IC del 95%: 71,9 a 93,8 [13 estudios, 2.346 participantes]) y la especificidad fue del 18,1% (IC del 95%: 3,71 a 55,8). Esto implica que la TC de tórax puede dar aproximadamente la misma proporción de resultados positivos en los pacientes con y sin una infección de SARS‐CoV‐2: las posibilidades de obtener un resultado positivo en la TC son del 86% (IC del 95%: 72 a 94) en pacientes con una infección de SARS‐CoV‐2 y del 82% (IC del 95%: 44 a 96) en pacientes sin infección.

Los autores concluyen que  la incertidumbre debido a la calidad deficiente y la heterogeneidad de los estudios incluidos limita la capacidad para establecer conclusiones fiables sobre la base de estos resultados. Los hallazgos indican que la TC de tórax es sensible pero no específica para el diagnóstico de la COVID‐19 en pacientes con sospecha, lo que significa que la TC puede no ser capaz de diferenciar la infección por SARS‐CoV‐2 de otras causas de enfermedades respiratorias.También señalan que debido a la limitación de los datos, las estimaciones de la exactitud de la radiografía de tórax y la ecografía de los pulmones para el diagnóstico de COVID‐19 se deben interpretar con cautela.

Tests serológicos

En un documento de consenso sobre Diagnóstico por el laboratorio del virus SARS-CoV-2 (publicado el 24 de abril por la Vocalía Nacional de Analistas Clínicos) (15) se indicaba  respecto a las técnicas de detección de anticuerpos que:

  • Los test de anticuerpos totales miden la totalidad de anticuerpos en respuesta a este virus, y deben positivizarse un par de días antes que el resto de inmunoglobulinas.
  • Estas técnicas, tratan de detectar la respuesta inmune de nuestro organismo al virus, por lo que no son adecuadas para detectar el periodo agudo de la enfermedad.
  • Estas técnicas se pueden realizar en:  suero,  plasma,  sangre completa o sangre capilar (aunque se destaca que en este caso la sensibilidad es menor y la posibilidad de encontrar falsos negativos mayor).
  • En cuanto a la sensibilidad describe que:
    • Las técnicas serológicas de detección de anticuerpos realizadas en ensayos de Enzimoinmunoanálisis (ELISA) y Quimioluminiscencia tienen diferentes sensibilidades dependiendo del día en que se haya realizado la muestra desde el inicio de los síntomas (ver tabla).
    • En cuanto a las técnicas serológicas mediante inmunocromatografías, hay que valorar y conseguir validaciones externas porque las sensibilidades y especificidades varían mucho de una técnica a otra. Por lo tanto, todavía debemos tener precaución ante los resultados de técnicas todavía poco instauradas, que deben valorarse en el contexto clínico de cada paciente, asumiendo también la posibilidad de falsos positivos y falsos negativos en los resultados.

Sensibilidad de los test diagnósticos SARS-CoV-2 en los días tras el inicio de los síntomas

También el 24 de abril el Ministerio de Sanidad,  en colaboración con la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica publicó un documento técnico (17) sobre la interpretación de las pruebas diagnósticas frente a SARS-CoV-2.

Describe el documento que actualmente están disponibles diferentes pruebas que pueden resumirse en los siguientes grupos: 

  • Detección de RNA mediante RT-PCR en tiempo real.
  • Detección antígenos virales (Ag).
  • Detección de anticuerpos totales (Ab).
  • Detección anticuerpos IgM o IgG (IgM, IgG).

Considerando que las técnicas existentes en el mercado tienen una especificidad mayor del 95%, en el documento se incluyen unas tablas que resumen la interpretación de los resultados positivos de estas pruebas, en función de la prueba realizada o la combinación de pruebas realizadas, y los resultados obtenidos.

La interpretación del resultado positivo de la RT-PCR o Ag, anticuerpos totales, IgM e IgG si se hacen conjuntamente sería:

probabilidad de transmisión. * La consideración en este grupo de IA o IR se mantendrá durante un plazo de 7 días después del cual serán considerados respectivamente IR otros 7 días o IP de forma permanente.

Respecto al papel de los tests serológicos en el proceso diagnóstico, en la guía de práctica clínica de los “National Institutes of Health” (NIH) sobre el tratamiento de la COVID-19 (25), se indica que los tests serológicos actuales tienen limitaciones en su rendimiento y su capacidad para determinar si un paciente es inmune a la infección por SARS-CoV-2; a la luz de estas limitaciones, el panel de expertos que elabora la guía recomienda:

  • no usar pruebas serológicas como la única base para el diagnóstico de infección aguda por SARS-CoV-2 (AIII).
  • no usar pruebas serológicas para determinar si una persona es inmune a la infección por SARS-CoV-2 (AIII).

Una revisión sistemática Cochrane (26) (que incluyó 54 estudios y 15.976 muestras evaluadas) encontró que la sensibilidad de las pruebas de anticuerpos está muy relacionada con el momento en que se realiza la prueba. Las pruebas de los anticuerpos IgG e IgM entre 8 y 14 días después del inicio de los síntomas identificaron correctamente solo al 70% de las personas que tenían COVID-19. Sin embargo, cuando los investigadores analizaron los datos reportados entre 15 y 35 días después de que los síntomas comenzaron, las pruebas de anticuerpos detectaron con precisión más del 90% de las personas con COVID-19. No hay estudios suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas de anticuerpos más allá de los 35 días posteriores al comienzo de los síntomas. Las pruebas solo diagnosticaron erróneamente COVID-19 en 1% a 2% de las personas sin COVID-19.

Concluyen los autores que es probable que las pruebas de anticuerpos tengan un papel útil para detectar infecciones previas de SARS-CoV-2 si se usan 15 o más días después del inicio de los síntomas. Sin embargo, actualmente se desconoce la duración de los aumentos de anticuerpos, y hay muy pocos datos más allá de los 35 días posteriores al inicio de los síntomas. Por lo tanto, no están seguros de la utilidad de estas pruebas para las encuestas de seroprevalencia con fines de gestión de la salud pública.

Como limitación también destaca que la sensibilidad se evaluó principalmente en pacientes hospitalizados, por lo que no está claro si las pruebas pueden detectar niveles de anticuerpos más bajos que probablemente se vean con la enfermedad COVID-19 leve y asintomática.

En un metaanálisis publicado en agosto (34) se evalúa igualmente la precisión diagnóstica de los tests serológicos para COVID-19. Se incluyeron 5 estudios con 1.166 pacientes adultos con COVID-19 en los que se habían realizado tests serológicos y RT-PCR como método diagnóstico de confirmación. De entre los pacientes, 623 tenían la enfermedad (prevalencia de COVID-19 en la población estudiada del 53,43%).Tras analizar los resultados:

  • Con respecto al diagnóstico de infección previa por SARS-CoV-2 basado en pruebas serológicas ELISA, en comparación con el estándar de referencia (RT-PCR), la sensibilidad y especificidad combinadas para IgG fueron del 81% (IC 95%: 61 a 92) y 97% (IC 95%: 78 a 100), respectivamente. El CP + para la prueba de IgG fue 28,63 (IC 95%: 2,88 a 284,69) con un CP - de 0,20 (IC 95%: 0,09 a 0,45). La OR diagnóstica fue 144 (IC95%: 8 a 2650) y la precisión diagnóstica (curva ROC) fue del 93% (IC 95%, 91 a 95).
  • Para el COVID-19 agudo o activo, la sensibilidad y la especificidad combinadas para los anticuerpos IgM fueron del 80% (IC 95%: 57 a 92) y 96% (IC 95%: 81 a 99), respectivamente. Los CP + y - para las pruebas serológicas basadas en IgM fueron 18,8 (IC 95%: 3,4 a 105,7 ) y 0,21 (IC del 95%: 0,08 a 0,53). La OR diagnóstica fue 90 (IC 95%, 8 a 1058) y a precisión diagnóstica fue del 95% (IC 95%: 92 a 96).
  • Respecto a la utilidad clínica: sobre la base de la prevalencia del 50%, se determinó que el VPP y el VPN eran del 96% y 77% para IgG y del 95% y 82% para IgM, respectivamente.

Los autores concluyen que los resultados del metanálisis muestra una sensibilidad y especificidad subóptimas de las pruebas de diagnóstico serológicas para el SARS-CoV-2 y sugieren que, en el momento actual, la utilización aislada de una prueba de anticuerpos es de escasa utilidad para orientar las decisiones políticas futuras y servir como hoja de ruta para reabrir la economía global.

En cuanto a la utilidad diagnóstica de los test serológicos rápidos:

En el informe del Ministerio de Sanidad sobre detección precoz, vigilancia y control de la COVID-19 (20) y en la adaptación del Servicio Murciano de Salud (21), se indica que:  "Según la evidencia actual, la OMS únicamente recomienda el uso de test rápidos para determinadas situaciones y estudios, y con fines de investigación. Las técnicas de detección rápida de anticuerpos no se consideran adecuadas para el diagnóstico de infección aguda. Tampoco la serología tipo ELISA u otras técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento están indicadas por sí solas para el diagnóstico en la fase aguda de la enfermedad".

En un metanálisis (27) publicado el 18 de mayo se evaluó la fiabilidad de los tests de diagnóstico rápido de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 partiendo de los datos de 10 estudios con un total de 23 estimaciones y  2.252 muestras analizadas (1.030 muestras positivas para SARS-CoV-2 frente a 1.222 muestras negativas). El valor de la especificidad, osciló entre el 80%  y  el 100%; la estimación agrupada fue del  98,0% (IC 95% 95,8-99,0), con una sustancial heterogeneidad (I2 = 72%, p = 0,16). El valor de la sensibilidad osciló entre el 18,4% y el 93,3%. La estimación agrupada fue del 64,8% (IC 95% 54,5-74,0), y nuevamente se identificó una sustancial heterogeneidad  (I2 = 86%; p <0,01). Se determinó un cociente de probabilidad positivo acumulativo de 14,2 (IC 95%: 8,7-23,2), con un cociente de probabilidad negativo correspondiente de 0,4 (IC del 95%: 0,2-0,5), es decir, mientras que una prueba positiva se asoció con una evidencia relativamente fuerte de enfermedad, una prueba negativa fue de escasa utilidad para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2. Los autores concluyen que el uso de los tests serológicos rápidos  es actualmente cuestionable para fines clínicos y no puede sustituir otras pruebas moleculares más fiables, como la RT-PCR. Sin embargo, las limitaciones de la presente revisión, como el pequeño número de estudios, los pequeños tamaños de muestra y la significativa  heterogeneidad entre los estudios, justifican la necesidad de investigación adicional de alta calidad en este campo.

De otro metanálisis más reciente (28) (con 40 estudios incluidos y un total de 29.842 tests evaluados), sobre la precisión diagnóstica de los tests serológicos en general, respecto a las pruebas que se basan en la inmunocromatografía (“lateral-flow”) describe una sensibilidad combinada del 66,0% (49,3% al 79,3%); en todos los análisis, la sensibilidad combinada fue menor para estos tests en comparación con las  técnicas serológicas de ELISA o quimioluminiscencia. El metanálisis concluye que, actualmente, la evidencia disponible no respalda el uso continuo de las pruebas serológicas rápidas.

Tecnología CRISPR

El 27 de julio el grupo de análisis científico sobre el coronavirus SARS-CoV-2 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) publicó un informe(29) en el que se analizan las posibilidades que supone la aplicación de las herramientas CRISPR en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 así como sus posibles ventajas e inconvenientes respecto al diagnóstico con RT-PCR.

Entre las ventajas estarían las siguientes:

  • Facilidad para conseguir los reactivos necesarios para llevar a cabo la prueba.
  • Posibilidad de hacer la prueba en el mismo sitio donde se toma la muestra, sin necesidad de trasladarse a laboratorios especializados.
  • Desarrollo de kits diagnósticos más sencillos y accesibles.
  • Reducción en el tiempo de entrega de los resultados, que podrían obtenerse en menos de una hora.
  • Menor precio por prueba que la RT-PCR.

Sin embargo, actualmente todavía no se ha confirmado la sensibilidad y fiabilidad de CRISPR como herramienta diagnóstica en COVID-19, por lo que hay que validarla en grandes grupos de pacientes: se hace necesaria una validación de los métodos propuestos en grandes cohortes de pacientes COVID19 bien diseñadas que recojan la complejidad diagnóstica que requiere la enfermedad, comparando los resultados con el gold standard actual (la RT-PCR en tiempo real) e incluyendo pacientes de edades y sexo diferentes, tanto con diferentes grados de enfermedad (desde individuos asintomáticos hasta pacientes que requieran hospitalización y cuidados intensivos), así como pacientes con diferentes cargas virales.

El informe indica que si se confirman sus niveles de fiabilidad, las herramientas de diagnóstico de COVID-19 basadas en CRISPR pueden suponer un espaldarazo a la estrategia ‘testar-trazar-aislar’, tan necesaria para frenar la transmisión del virus.

Pruebas rápidas de antígenos

Al igual que la RT-PCR las denominadas pruebas rápidas basadas en antígenos tienen como objetivo detectar la presencia del virus y, en consecuencia, estarían orientadas al diagnóstico de la infección aguda por SARS-CoV-2. Estas pruebas detectan fragmentos de proteínas del virus analizando muestras recolectadas de hisopos de la cavidad nasal; se pueden realizar fácilmente en el punto de atención al paciente y, además, con un tiempo de obtención de resultados más rápido que la RT-PCR. Sin embargo, los datos sobre el rendimiento de las pruebas de antígenos para el SARS-CoV-2 son limitados y, por lo general, muestran que estas pruebas, aunque son muy específicas, son menos sensibles que la RT-PCR. En consecuencia, dada la posibilidad de resultados falsos negativos una prueba de antígeno negativa no descarta la infección por SARS-CoV-2 y un resultado negativo de la prueba de antígenos deben confirmarse utilizando una RT-PCR si la sospecha clínica es alta(4,5).

Una reciente revisión Cochrane “viva” (30) (que implica que la evidencia se irá actualizando según se vaya publicando) se plantea como objetivo evaluar la exactitud diagnóstica de las pruebas rápidas de antígeno y moleculares para determinar si una persona tiene actualmente una infección por el SARS-CoV-2 (en la comunidad o en la atención primaria u hospitalaria). Respecto a las pruebas de antígenos (ocho evaluaciones en cinco estudios con 943 muestras), se observó que la sensibilidad varió considerablemente (del 0% al 94%): la sensibilidad media fue del 56,2% (IC del 95%: 29,5% a 79,8%) y la especificidad media fue del 99,5% (IC del 95%: 98,1% a 99,9%).

Como conclusión se establecía que, en general, las pruebas rápidas tienen el potencial de ser utilizadas como triaje para RT-PCR, que permite la detección temprana y el manejo rápido (autoaislamiento, cuarentena o intervención terapéutica) de las personas que dan positivo. Sin embargo, la evidencia actual no es lo suficientemente sólida como para determinar su utilidad en la práctica clínica y se necesitan de forma urgente evaluaciones prospectivas y comparativas de pruebas rápidas para la infección por COVID-19 en contextos clínicamente relevantes.

Una guía provisional de los CDC (31) comunica que la FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia para varias pruebas de antígenos que pueden identificar el SARS-CoV-2.

Destaca sobre las pruebas autorizadas que detectan la presencia de un antígeno viral específico, lo que implica una infección viral actual y que pueden realizarse en muestras nasofaríngeas o de frotis nasal, sin restricción de edad. Añade que las pruebas de antígenos son relativamente económicas y se pueden utilizar en el punto de atención al paciente con resultados en aproximadamente 15 minutos. En cuanto a su papel en el proceso diagnóstico la guía comenta que se podrían utilizar como pruebas de cribado en entornos colectivos de alto riesgo en los que la prueba podría identificar rápidamente a las personas con una infección por SARS-CoV-2 para informar las medidas de prevención y control de la infección, evitando así la transmisión. Sin embargo, también indica que hay limitados datos para valorar su uso como pruebas de cribado en personas asintomáticas para detectar o excluir COVID-19, o para determinar si un caso previamente confirmado sigue siendo infeccioso.

Respecto a su rendimiento diagnóstico y la interpretación de los resultados señala que:

  • El "estándar de oro" para la detección de diagnóstico clínico del SARS-CoV-2 sigue siendo la RT-PCR. Por lo tanto, puede ser necesario confirmar el resultado de una prueba de antígeno rápida con una prueba de ácido nucleico, especialmente si el resultado de la prueba de antígeno no es coherente con el contexto clínico: los CDC recomiendan confirmar los resultados negativos de la prueba de antígeno con una prueba de RT-PCR cuando la probabilidad previa a la prueba es relativamente alta, especialmente si el paciente presenta síntomas o tiene una exposición conocida a una persona con COVID-19 confirmada. Al confirmar el resultado de una prueba de antígeno con una prueba de RT-PCR, es importante que el intervalo de tiempo entre la recolección de muestras para las dos pruebas sea inferior a dos días y que no haya riesgo de nuevas exposiciones entre ellas. Si la prueba de RT-PCR no está disponible, en base al juicio clínico se puede recomendar el aislamiento del paciente.
  • La sensibilidad de las pruebas rápidas de antígenos es generalmente menor que la RT-PCR. Las primeras pruebas de antígenos que han recibido la autorización de la FDA demuestran una sensibilidad que oscila entre el 84,0% y el 97,6% en comparación con la RT-PCR. Los niveles de antígeno en las muestras recolectadas después de 5-7 días del inicio de los síntomas pueden caer por debajo del límite de detección de la prueba. Esto puede resultar en un resultado negativo de la prueba, mientras que una prueba más sensible, como RT-PCR, puede arrojar un resultado positivo.
  • La especificidad de las pruebas rápidas de antígenos es generalmente tan alta como la RT-PCR. Las primeras pruebas de antígenos que han recibido la autorización de la FDA han informado una especificidad del 100%, lo que significa que es poco probable que se obtengan resultados falsos positivos.
  • Los valores predictivos positivos (VPP) y negativos (VPN) de estas pruebas varían según la probabilidad pretest. Así en un contexto con baja prevalencia de la infección el VPN será alto y el VPP bajo; esto implica mayor probabilidad de falsos positivos y mayor probabilidad de verdaderos negativos. En cambio, en una situación epidemiológica con alta probabilidad pretest de infección el VPN será bajo y el VPP alto; esto significa mayor probabilidad de verdaderos positivos y mayor probabilidad de falsos negativos.
  • Actualmente, las pruebas rápidas de antígenos que han recibido la autorización de la FDA están indicadas en personas sintomáticas dentro de los primeros cinco a siete días de la aparición de los síntomas (las pruebas rápidas de antígenos funcionan mejor cuando la persona se realiza en las primeras etapas de la infección por SARS-CoV-2, cuando la carga viral es generalmente más alta).
  • Las pruebas seriadas de antígenos dentro de un entorno cerrado, como un centro de atención a largo plazo o un centro correccional, podrían identificar rápidamente a alguien con una infección por SARS-CoV-2 y prevenir una mayor transmisión.
  • Después de una prueba de antígeno positiva puede no ser necesaria una RT-PCR para confirmar el resultado cuando la probabilidad previa a la prueba es alta, especialmente si la persona es sintomática o tiene una exposición conocida. Cuando la probabilidad previa a la prueba es baja, las personas que reciben una prueba de antígeno positiva deben aislarse hasta que puedan ser confirmadas por RT-PCR.
  • Después de que el resultado de una prueba de antígeno utilizada como prueba de cribado sea negativo puede no ser necesaria una RT-PCR para confirmar dicho resultado si la probabilidad previa a la prueba es baja, la persona es asintomática o no tiene exposiciones conocidas, o es parte de una cohorte que recibirá pruebas rápidas de antígenos seriadas.

En la guía provisional de la OMS sobre las pruebas de diagnóstico para SARS-CoV-2 (33) se indica que la sensibilidad de los diferentes tests antigénicos rápidos comercializados, en comparación con la RT-PCR en muestras del tracto respiratorio superior (hisopos nasofaríngeos), parece ser muy variable, pero que los estudios informan que la especificidad es alta. Se considera en la guía que actualmente, los datos sobre el rendimiento de las pruebas de antígenos en el entorno clínico son aún son limitados y se alienta a realizar estudios clínicos para identificar cuáles de las pruebas de detección de antígenos que están en desarrollo o ya se han comercializado muestran un rendimiento aceptable en estudios de campo representativos. Con un rendimiento diagnóstico aceptable, las pruebas de antígenos se podrían implementar en un algoritmo de diagnóstico para reducir la cantidad de pruebas moleculares que deben realizarse y para respaldar la identificación y el manejo rápido de los casos de COVID-19. Añade que la forma en que se incorporaría la detección de antígenos en el algoritmo dependería de la sensibilidad y especificidad de la prueba de antígeno y de la prevalencia de la infección por SARS-CoV-2 en la población prevista. Además, las cargas virales más altas se asocian con un mejor rendimiento de la prueba de antígeno; por lo tanto, se espera que el rendimiento de la prueba sea mejor alrededor del inicio de los síntomas y en la fase inicial una infección por SARS-CoV-2.

Respecto a las pruebas de detección de antígenos la OMS dispone además de una guía específica(35). De la información que comunica destacamos las recomendaciones generales para el uso de  las pruebas antigénicas rápidas para el SARS-CoV-2:

  1.  Pruebas que cumplen con los requisitos mínimos de rendimiento ( ≥80% de sensibilidad y ≥97% especificidad en comparación con la prueba de referencia [test de amplificación de RNA, habitualmente RT-PCR]) se  pueden utilizar para diagnosticar la infección por SARS-CoV-2 en una variedad de entornos donde la prueba de referencia no está disponible o cuando los prolongados tiempos de respuesta limitan la utilidad clínica de dicha prueba.
    Para optimizar el rendimiento, las pruebas antigénicas rápidas deberían ser realizadas por profesionales capacitados en estricta conformidad con las instrucciones del fabricante y dentro de los primeros 5-7 días después del inicio de los síntomas.
  2.  Entre los escenarios apropiados para el uso de pruebas antigénicas rápidas se incluye:
    1. Para responder a presuntos brotes de COVID-19 en entornos remotos, instituciones y comunidades semicerradas donde la RT-PCR no está disponible inmediatamente. Resultados positivos de la prueba en  múltiples sospechosos es altamente sugerente de un brote de COVID-19 y permitiría una implementación temprana de las medidas de control de infecciones.
    2. Para apoyar las investigaciones de brotes (por ejemplo, en grupos cerrados o semicerrados que incluyen escuelas, residencias, cruceros, prisiones, lugares de trabajo y dormitorios, etc.) En los brotes de COVID-19 confirmados por RT-PCR, los tests antigénicos rápidos podrían usarse para cribar a las personas en riesgo y así aislar rápidamente los casos positivos (e iniciar otros esfuerzos de rastreo de contactos) y priorizar la recogida de muestras para RT-PCR de los individuos con tests antigénicos negativos .
    3. Monitorizar las tendencias en la incidencia de enfermedades en las comunidades, y particularmente entre los trabajadores esenciales y los profesionales sanitarios durante los brotes o en regiones de transmisión comunitaria generalizada donde el VPP y el VPN  de un resultado de la prueba antigénica rápida es suficiente para permitir un control efectivo de las infecciones.
    4. En situaciones con una amplia transmisión comunitaria las pruebas antigénicas rápidas se pueden utilizar para la detección temprana y aislamiento de casos positivos en centros sanitarios, residencias de ancianos, prisiones, escuelas, trabajadores esenciales y sanitarios y para seguimiento de contactos. Un resultado negativo de la prueba antigénica no puede excluir completamente una infección activa por COVID-19 y, por lo tanto, se debería repetir la prueba o preferiblemente realizar pruebas confirmatorias (RT-PCR) siempre que sea posible, particularmente en pacientes sintomáticos.
    5. Se puede considerar la realización de pruebas antigénicas a contactos asintomáticos de casos positivos incluso aunque el test antigénico no está específicamente autorizado para este uso, ya que se ha demostrado que los casos asintomáticos tienen cargas virales similares a los casos sintomáticos. No obstante, en esa situación, una prueba antigénica negativa no debería eximir a un contacto de cumplir la cuarentena.
  3.  Para la introducción inicial de los tests antigénicos rápidos en la clínica, los países deberían considerar seleccionar algunos entornos donde las pruebas de confirmación (RT-PCR) están disponibles actualmente para alentar la realización de estudios que permitan confirmar el rendimiento de la prueba antigénica seleccionada y solucionar cualquier problema de implementación encontrado. Siempre que se utilice una prueba de amplificación de ARN como prueba de confirmación en pacientes evaluados con un test antigénico, las muestras para las dos pruebas deben recolectarse aproximadamente al mismo tiempo, o como máximo en un período de menos de 2 días.
  4.  En situaciones donde las pruebas de confirmación no son factibles, cualquier indicio de que los resultados pueden ser incorrectos debe levantar sospechas sobre la validez (por ejemplo: pacientes que dan positivo en la prueba pero tienen un síndrome clínico que no es compatible con COVID-19, o pacientes con una prueba positiva detectada en un entorno de baja prevalencia [donde el valor predictivo de una prueba positiva es bajo y el riesgo de falsos positivos alto). Otras señales de advertencia incluyen pacientes que son negativos en la prueba pero que tienen un síndrome clásico, son contactos cercanos de un caso o son evaluados en un entorno de alta prevalencia. En tales situaciones, se debe tener en cuenta la posibilidad de repetir la prueba.
  5.  No se recomienda el uso de pruebas antigénicas rápidas: en los cribados en aeropuertos o aduanas, donación de sangre, cirugía electiva; en personas asintomáticas, salvo que estén en contacto estrecho con un caso positivo; como cribado en zonas con muy pocos casos; cuando no sea posible realizarla en las condiciones de seguridad adecuadas para los profesionales que realicen la toma de muestra.

La actualización del documento del Ministerio sobre detección precoz, vigilancia y control de la COVID-19 (20) indica que en el momento actual, se dispone de dos pruebas de detección de infección activa, una prueba rápida de detección de antígenos y una detección de ARN viral mediante una RT-PCR o una técnica molecular equivalente. Respecto a la prueba rápida de antígenos describe, entre otros aspectos:

  • Recientemente se han desarrollado nuevos kits de detección de antígeno que presentan unos buenos resultados de sensibilidad (>90%) y especificidad (>95%) respecto a la RT-PCR en estudios en pacientes sintomáticos con menos de 7 días de evolución. Se trata de técnicas para realizar en el punto de atención sanitaria tras la toma de la muestra, que se realizan con exudado nasofaríngeo, y que muestran su mayor eficacia en los primeros 7 días tras el inicio de síntomas. Los datos de los estudios sugieren que tiene una alta sensibilidad en pacientes sintomáticos y que en asintomáticos la sensibilidad también podría ser alta, según los datos preliminares del estudio de validación. El Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III ha realizado estudios de validación de una de estas técnicas recientemente comercializada aprobada por la FDA y con marcado CE dando unos resultados de sensibilidad de 98,2% y especificidad mayor de 99% en pacientes sintomáticos con 5 o menos días de evolución, y una sensibilidad de 93,1% en pacientes con 7 días o menos de evolución.
  • Tienen la limitación del descenso de la sensibilidad si se retrasa la realización de la prueba desde la toma de muestra (se ha de realizar en un máximo de 2 horas tras la toma de la muestra).

El 27 de septiembre la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica publicó una nota informativa (40) con sus consideraciones sobre la detección de antígenos frente al SARS-CoV-2. Entre las preguntas a las que responde en relación a estas pruebas destacamos la de a quién van dirigidas; como respuesta se indica que “En los pocos estudios publicados hasta la actualidad la población estudiada ha sido pacientes con sintomatología que acudían a urgencias en los 5-7 primeros días desde el inicio de la sintomatología, en quienes presumiblemente existe una alta carga viral. La OMS también sugiere que se pueden considerar las pruebas de contactos asintomáticos ya que se ha demostrado que los casos asintomáticos tienen cargas virales similares a los casos sintomáticos. No obstante, disponemos de escasa información relacionada con el rendimiento diagnóstico en individuos asintomáticos por lo que su utilidad en el estudio de contactos y cribados poblacionales es actualmente discutida.”

Referencias

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