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Servicio Murciano de Salud

Fecha de creación: 18/03/2020 | Fecha de actualización: 01/06/2020 (Se incorpora la referencia de un metanálisis que informa sobre la sensibilidad y la  especificidad de los tests serológicos rápidos)

Información sobre el Coronavirus COVID-19: Diagnóstico (1-24)

Analítica de sangre

Solicitar en pacientes con criterios clínicos de enfermedad grave. Se recomienda una valoración analítica completa para valorar la función de órganos y detectar sepsis (8):

  • Hemograma y Hemostasia.
  • Bioquímica que incluya función renal y hepática y parámetros inflamatorios (LDH, PCR, fibrinógeno, ferritina, dímero-D…).
  • Si se sospecha insuficiencia respiratoria, gasometría arterial y lactato.

Las anormalidades de laboratorio más comunes en pacientes hospitalizados con neumonía incluyen leucopenia, linfopenia y leucocitosis (aunque la linfopenia parece ser el hallazgo más común). Otras anormalidades incluyen neutrofilia, trombocitopenia y disminución de la hemoglobina.

También se han descrito niveles elevados de transaminasas hepáticas, disminución de los niveles de albúmina y deterioro de la función renal.

En caso de infección bacteriana secundaria pueden estar elevados los niveles procalcitonina sérica y de proteína C-reactiva sérica.

En una revisión sistemática (9) los hallazgos analíticos más frecuentes fueron disminución de la albúmina (75,8%), elevación de proteína C reactiva (58,3%) y de lactato deshidrogenasa, (57,0%), linfopenia (43,1%) y aumento de la velocidad de sedimentación globular (41,8%).

En cuanto a las pruebas de coagulación las anormalidades más comunes son un dímero D elevado y un tiempo de protrombina prolongado.

Se asocian a peor pronóstico (mayor mortalidad) altos niveles de dímero D y linfopenia más grave (12).

También se ha asociado a un mayor riesgo de enfermedad grave la trombocitopenia y en recientes estudios un índice neutrófilo-linfocito  elevado se muestra como un marcador útil para indicar el riesgo de enfermedad grave y mal pronóstico (5).

Reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR)

Se requieren pruebas moleculares para confirmar el diagnóstico. El ARN del SARS-CoV-2 se detecta por RT-PCR. La prueba de amplificación de ácido nucleico para confirmación del SARS-CoV-2 es actualmente la prueba de elección para la confirmación de COVID-19. Una prueba positiva para SARS-CoV-2 confirma el diagnóstico de COVID-19 (4). La precisión y los valores predictivos de las pruebas de SARS-CoV-2 no se han evaluado sistemáticamente (4).

Una prueba positiva para SARS-CoV-2 generalmente confirma el diagnóstico de COVID-19, aunque son posibles los falsos positivos(4); actualmente hay pocos datos disponibles sobre las tasas de resultados falsos positivos y falsos negativos para las diversas pruebas de RT-PCR disponibles, sin embargo, ambos han sido reportados (5).

En base a los resultados de un metanálisis (14) en países con baja prevalencia de COVID-19 (<10%), el valor predictivo positivo de RT-PCR osciló entre 47,3% y 96,4%, y el valor predictivo negativo varió de 96,8% a 99,9%. La sensibilidad agrupada de la prueba fue del 89%.

El Ministerio de Sanidad (8, 22) indica que las muestras recomendadas para el diagnóstico microbiológico por RT-PCR serán preferentemente las referidas al tracto respiratorio superior: frotis nasofaríngeo (de preferencia por ser el lugar donde se detecta mayor carga viral) y/o orofaríngeo; en población pediátrica de corta edad es posible sustituir los frotis por lavado o aspirado nasofaríngeo.

Las muestras del tracto respiratorio inferior como el esputo (si es posible) o aspirado endotraqueal, lavado broncoalveolar o broncoaspirado se considerarán a juicio facultativo, especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria grave. Estas muestras parecen tener mayor rendimiento que las del tracto respiratorio superior especialmente en pacientes con neumonía y pueden ser obtenidas fácilmente en casos de pacientes intubados con ventilación mecánica.

El esputo debería recogerse de pacientes con tos productiva; no se recomienda la inducción del esputo para recogida de muestras (4, 7).

En la actualización del 29 de abril de la guía provisional de los CDC de los Estados Unidos se elimina la preferencia por las muestras nasofaríngeas. Se indica que para las pruebas de diagnóstico iniciales del SARS-CoV-2, los CDC recomiendan recolectar y analizar una muestra de las vías respiratorias superiores. Y se consideran las siguientes como muestras aceptables (4, 7):

  • una muestra nasofaríngea recolectada por un profesional sanitario; o
  • una muestra orofaríngea recolectada por un profesional sanitario; o
  • una muestra nasal de cornete medio recolectada por un profesional sanitario o por auto-recolección supervisada en el centro sanitario (usando una torunda cónica flocada); o
  • una muestra de las fosas nasales anteriores (hisopo nasal) recolectada por un profesional sanitario o por auto-recolección en el centro sanitario o en el hogar (utilizando un hisopo de poliéster hilado o flocado); o
  • una muestra de lavado / aspirado nasofaríngea o lavado / aspirado nasal recolectada por un profesional sanitario.

Si se recogen muestras nasofaríngeas y orofaríngeas al mismo paciente se pueden introducir los dos hisopos juntos en el mismo tubo de medio de transporte (22) (de esta forma se maximiza la sensibilidad de la prueba y se limita el uso de recursos (7)).

Hay evidencia emergente de que la saliva puede ser un espécimen fiable para detectar SARS-CoV-2 por RT-PCR (5).

A todo caso sospechoso de infección por el SARS-CoV-2* se le realizará una RT-PCR (u otra técnica de diagnóstico molecular que se considere adecuada) en las primeras 24 horas (21).

Si las pruebas iniciales son negativas en un paciente con una alta sospecha clínica y epidemiológica para SARS-CoV-2 (especialmente cuando solo se han recogido muestras de tracto respiratorio superior o la muestra recogida inicialmente no estaba tomada adecuadamente) se repetirán las pruebas diagnósticas con nuevas muestras del tracto respiratorio (8, 21).

Ante un primer resultado de RT-PCR negativo, y sospecha clínica, solicitar un segundo test de RT-PCR pasadas más de 24 horas, consigue un aumento de la sensibilidad diagnóstica (16) (de hasta un 29% en base a los resultados de una revisión sistemática (17)).

Si la RT-PCR continúa siendo negativa y han transcurrido varios días desde el inicio de los síntomas, se podrá plantear la detección de IgM mediante una prueba serológica tipo ELISA u otras técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento (21).

Tras la confirmación del caso (RT-PCR positiva para COVID-19) es recomendable también la extracción de dos muestras de suero: la serología es útil para la confirmación de la respuesta inmune a la infección por coronavirus. detección de anticuerpos IgG-IgM frente a coronavirus es útil para la valoración de la respuesta inmunitaria humoral. La primera muestra debe recogerse a partir del día 7 desde el inicio de síntomas (fase aguda) y la segunda muestra 20-30 días después (22). La primera muestra debe recogerse a partir del 7º día de inicio del cuadro clínico (fase aguda) y la segunda muestra entre 14-30 días después. Es posible el estudio de anticuerpos frente a coronavirus en caso de necesidad clínica urgente (por ej., pre-operatorio urgente, receptor para trasplante…) (8).

Las muestras deben recolectarse bajo procedimientos apropiados de prevención y control de infecciones (11).

Se sugiere además recoger muestras (hisopos nasofaríngeos) para descartar gripe y otras infecciones respiratorias de acuerdo con los procedimientos a nivel local. Es importante tener en cuenta que pueden producirse coinfecciones, y una prueba positiva para un patógeno no COVID-19 no descarta COVID-19 (2, 4, 8).

En pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado, se puede repetir la recolección de muestras de vías respiratorias superiores e inferiores para confirmar la eliminación viral. La frecuencia de la recolección de muestras dependerá de las circunstancias clínicas y recursos disponibles.

Los pacientes que han requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta si su situación clínica lo permite aunque su RT-PCR siga siendo positiva, pero deberán mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 14 días desde el alta hospitalaria o hasta que se obtenga un resultado de laboratorio negativo. Los casos ingresados que al alta tengan un resultado de laboratorio negativo podrán ir a su domicilio sin aislamiento (8).  

*Se considera caso sospechoso de infección por SARS-CoV-2 a cualquier persona con un cuadro clínico de infección respiratoria aguda de aparición súbita de cualquier gravedad que cursa, entre otros, con fiebre, tos o sensación de falta de aire. Otros síntomas atípicos como la odinofagia, anosmia, ageusia, dolores musculares, diarreas, dolor torácico o cefaleas, entre otros, pueden ser considerados también síntomas de sospecha de infección por SARS-CoV-2 según criterio clínico(21). 

Cultivos de esputo y hemocultivos

En caso de neumonía y, por su implicación en el manejo, conviene considerar (8):

  • Realización de cultivos de muestras de vías respiratorias (esputo) que ayuden a descartar otras causas de infección, coinfección o sobreinfección (virus respiratorios comunes, incluida la gripe, o cultivos bacterianos y/o fúngicos).
  • Descartar otras posibles infecciones subyacentes como el VIH, hepatitis, HTLV, etc.
  • Descartar una posible inmunodeficiencia, especialmente humoral, subyacente. Realizar cuantificación sérica de IgG, IgA, IgM.

Recoger además muestras de sangre para cultivo y así poder descartar otras causas de sepsis, especialmente pacientes con antecedentes epidemiológicos atípicos.

Las muestras deben recogerse antes de iniciar los antimicrobianos empíricos, si es posible (5).

Por el momento no se recomienda el aislamiento del virus en cultivos celulares (2, 4, 22).   

Pruebas de imagen

Radiografía de tórax: solicitar en todos los pacientes con sospecha de neumonía.

El patrón radiológico más frecuente en todas las series fue el infiltrado alveolar, con mayor frecuencia bilateral (1). En una revisión sistemática, en el 73% de los casos la neumonía fue bilateral, presentando en el 68,5% de los casos un patrón de vidrio esmerilado (9).

Si al paciente es preciso realizarle una radiografía de tórax (con proyecciones posteroanterior y lateral) se utilizará un aparato portátil para evitar traslados. El aparato deberá estar protegido por plásticos desechables y posteriormente se realizará limpieza y desinfección con productos con capacidad virucida (8).

Tomografía computarizada (TC) torácica

La indicación de TC torácico debe individualizarse. La realización de TC tórax de baja dosis para la detección de infección por SARS-CoV-2 puede valorarse, especialmente en las áreas geográficas más afectadas por el COVID-19, y para pacientes con radiografía de tórax normal con elevada sospecha clínica (8).

Aunque indica que la TC de tórax puede ser más sensible que la radiografía de tórax, el “American College of Radiology” recomienda no utilizar la TC de tórax para el cribado o el diagnóstico de COVID-19 y reservarla para pacientes hospitalizados y sintomáticos con indicaciones clínicas específicas, y enfatiza que una TC de tórax normal no significa que una persona no tenga infección por COVID-19, y una TC anormal no es específica para el diagnóstico de COVID-19 (4, 13). La “British Society of Thoracic Imaging” recomienda realizar TC en pacientes con sospecha clínica de COVID-19 que están gravemente enfermos si la radiografía de tórax es incierta o normal (5).

Los hallazgos más frecuentes consisten en  opacificación en vidrio esmerilado con o sin anomalías consolidantes. Una revisión sistemática de series de casos (10) mostró afectación bilateral en el 87,5%, distribución periférica en el 76,0%, afectación posterior en el 80,4%, afectación multilobar en el 78,8%,  y opacificación en vidrio esmerilado en el 88,0% de los casos; en el 31,8% de los casos el hallazgo fue una imagen de consolidación. Otros hallazgos menos comunes incluyen engrosamiento pleural, derrame pleural y linfadenopatía. Ninguno de los hallazgos parece ser específico o diagnóstico para COVID-19.

En las personas mayores es más probable encontrar afectación extensa del lóbulo pulmonar, cambios intersticiales y engrosamiento pleural en comparación con los pacientes más jóvenes (5).

Los niños pueden tener signos de neumonía en las imágenes de tórax a pesar de no tener síntomas o de tener síntomas mínimos (1, 5). Los hallazgos típicos en los niños son las opacidades nodulares pequeñas en vidrio esmerilado y las consolidaciones con signo de halo circundante (5).

En base a los resultados de un metanálisis (14) en países con baja prevalencia de COVID-19 (<10%),  el valor predictivo positivo fue bajo (1,5% a 30,7%), y el valor predictivo negativo varió de 95,4% a 99,8%. La sensibilidad y especificidad agrupadas fueron 94% y 37%, respectivamente. En otro metanálisis más reciente (23) la sensibilidad agrupada fue del 92% y la especificidad del 31% (solo  dos estudios informaron especificidad que fue del 25% y del 33%, respectivamente).

Tests serológicos

Un documento de consenso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (15) informa que:

  • Actualmente existen en el mercado español más de 60 kits con marcado CE que permiten detectar anticuerpos (IgA, IgM o IgG) frente a SARS-CoV-2. La mayoría se basan en la inmunocromatografía (“lateral-flow”), y se han denominado test rápidos, pues el resultado se genera en unos 15 minutos.
  • Recientemente se ha descrito que la mediana del tiempo de seroconversión para anticuerpos totales (Ab) desde el inicio de los síntomas es en en día 11, para IgM en el día 12 y para IgG en el día 14. En un estudio(19), la presencia de anticuerpos fue <40% entre los pacientes dentro de 1 semana desde el inicio, y aumentó rápidamente a 100% (Ab), 94,3% (IgM) y 79,8% (IgG) desde el día 15 después del inicio de la sintomatología. Sin embargo, dicho estudio fue realizado mediante un método comercializado de ELISA y no se dispone de la información para considerar si estos tiempos son válidos usando la inmunocromatografía; tampoco se conoce si en pacientes asintomáticos la cinética de la respuesta inmunitaria es similar o no.

Reproducimos a continuación, de forma resumida, el resto de información que aporta:

A. Consideraciones en relación a la detección de anticuerpos:

  • La experiencia está demostrando que los valores de sensibilidad de los test de inmunocromatografía que recogen los fabricantes en su información comercial pueden no ser del todo fiables.
  • La casi totalidad de los ensayos indican en su información comercial una especificidad del 100%. Sin embargo, esta cifra podría no ser correcta ya que los estudios de validación son metodológicamente poco adecuados y con un número de muestras muy pequeño.
  • Para el uso del test en el ámbito Hospitalario-Urgencias, el test tendría que aplicarse en pacientes con una evolución de al menos 7 días, pues la información científica disponible indica que antes de ese tiempo la respuesta inmunitaria del huésped es inexistente o muy baja.
  • Para la detección de anticuerpos frente a SARS-CoV-2 en profesionales sanitarios o sociosanitarios, es preferible realizar el test con métodos automáticos (ELISA/CLIA) en vez de con monotest por inmunocromatografía.
  • La utilidad de un test de anticuerpos para detectar contactos infectados de casos confirmado de profesionales sanitarios o sociosanitarios asintomáticos puede ser muy baja (riesgo muy elevado de falsos negativos). Para esta situación sigue siendo preferible realizar RT-PCR.
  • Si se obtiene un resultado negativo en el cribado de profesionales sanitarios o sociosanitarios con los test de anticuerpos, sería oportuno precisar cuándo (días tras el test negativo) hay que hacer la repetición y los factores de riesgo concretos a considerar, para evitar interpretaciones subjetivas.
  • En el seguimiento de casos sintomáticos en centros sociales y residenciales, la prueba adecuada es la PCR, no los test de anticuerpos. Es precisamente en este colectivo donde más falsos positivos (enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide;...) y falsos negativos, (tratamiento con inmunosupresores, inmunosenescencia) con los test de anticuerpos es previsible que se observen .

B. Principales aplicaciones de la detección de anticuerpos

  • A nivel hospitalario:
    • Pacientes: En urgencias, como complemento de la RT-PCR en aquellos pacientes con una evolución de la infección superior a los 7 días.
    • En casos con RT-PCR repetidamente negativa en los que se hayan iniciado claramente los síntomas varios días antes. Es decir, para confirmar la infección en ausencia de una RT-PCR positiva.
    • En los casos clínicos de confirmación de “infección pasada” a través del estudio de la IgG, en relación o no con la negativización de la RT-PCR.
    • Para la selección de donantes de plasma.
  • Personal sanitario: Detección de anticuerpos en personal sanitario que ayudarían a identificar a aquellos que ya podrían estar inmunes y puedan atender a pacientes infectados, minimizando el riesgo de propagación del virus a colegas y otros pacientes.
  • Residencias geriátricas: En las residencias, como se comentó anteriormente, la técnica de elección es la RT-PCR. Es recomendable hacer un cribado en el personal que trabaja en estas residencias con métodos serológicos, preferiblemente mediante ELISA y de RT-PCR.
  • Otras aplicaciones:
    • Para comprender la epidemiología del COVID-19, permitiendo también saber la carga y el papel que podrían haber tenido las infecciones asintomáticas.
    • Definir exposición previa e identificar donantes humanos altamente reactivos para la generación de suero hiperinmune como aproximación terapéutica.
    • Para trabajos de investigación.
    • Para evaluación de la vacuna.

C. Respecto a si las personas con anticuerpos frente a SARS-CoV-2 están inmunizadas, el documento plantea que existe evidencia científica para pensar que un elevado número (aprox. 70%) de los pacientes con COVID-19 desarrollan anticuerpos protectores. No obstante, esta circunstancia debe tomarse con cautela cuando se traslada a la población en general y a los diferentes colectivos, incluyendo los profesionales sanitarios; fundamentalmente en estos últimos deberíamos ser prudentes a la hora de recomendar la ubicación de los profesionales en función del resultado de los test serológicos y por ello mantener el principio de la utilización de los EPI y de control de infección para todos sus integrantes a pesar de los resultados de los test serológicos.

En otro documento de consenso sobre Diagnóstico por el laboratorio del virus SARS-CoV-2 (publicado el 24 de abril por la Vocalía Nacional de Analistas Clínicos) (16) se indicaba  respecto a las técnicas de detección de anticuerpos que:

  • Los test de anticuerpos totales miden la totalidad de anticuerpos en respuesta a este virus, y deben positivizarse un par de días antes que el resto de inmunoglobulinas.
  • Estas técnicas, tratan de detectar la respuesta inmune de nuestro organismo al virus, por lo que no son adecuadas para detectar el periodo agudo de la enfermedad.
  • Estas técnicas se pueden realizar en:  suero,  plasma,  sangre completa o sangre capilar (aunque se destaca que en este caso la sensibilidad es menor y la posibilidad de encontrar falsos negativos mayor).
  • En cuanto a la sensibilidad describe que:
    • Las técnicas serológicas de detección de anticuerpos realizadas en ensayos de Enzimoinmunoanálisis (ELISA) y Quimioluminiscencia tienen diferentes sensibilidades dependiendo del día en que se haya realizado la muestra desde el inicio de los síntomas (ver tabla).
    • En cuanto a las técnicas serológicas mediante inmunocromatografías, hay que valorar y conseguir validaciones externas porque las sensibilidades y especificidades varían mucho de una técnica a otra. Por lo tanto, todavía debemos tener precaución ante los resultados de técnicas todavía poco instauradas, que deben valorarse en el contexto clínico de cada paciente, asumiendo también la posibilidad de falsos positivos y falsos negativos en los resultados.

Sensibilidad de los test diagnósticos SARS-CoV-2 en los días tras el inicio de los síntomas

El 24 de abril el Ministerio de Sanidad,  en colaboración con la Sociedad española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica publicó un documento técnico (18) sobre la interpretación de las pruebas diagnósticas frente a SARS-CoV-2.

Describe el documento que actualmente están disponibles diferentes pruebas que pueden resumirse en los siguientes grupos: 

  • Detección de RNA mediante RT-PCR en tiempo real.
  • Detección antígenos virales (Ag).
  • Detección de anticuerpos totales (Ab).
  • Detección anticuerpos IgM o IgG (IgM, IgG).

Considerando que las técnicas existentes en el mercado tienen una especificidad mayor del 95%, en el documento se incluyen unas tablas que resumen la interpretación de los resultados positivos de estas pruebas, en función de la prueba realizada o la combinación de pruebas realizadas, y los resultados obtenidos.

La interpretación del resultado positivo de la RT-PCR o Ag, anticuerpos totales, IgM e IgG si se hacen conjuntamente sería:

probabilidad de transmisión. * La consideración en este grupo de IA o IR se mantendrá durante un plazo de 7 días después del cual serán considerados respectivamente IR otros 7 días o IP de forma permanente.

En un metanálisis(24) publicado el 18 de mayo se evaluó la fiabilidad de los tests de diagnóstico rápido de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 partiendo de los datos de 10 estudios con un total de 23 estimaciones y  2.252 muestras analizadas (1.030 muestras positivas para SARS-CoV-2 frente a 1.222 muestras negativas). El valor de la especificidad, osciló entre el 80%  y  el 100%; la estimación agrupada fue del  98,0% (IC 95% 95,8-99,0), con una sustancial heterogeneidad (I2 = 72%, p = 0,16). El valor de la sensibilidad osciló entre el 18,4% y el 93,3%. La estimación agrupada fue del 64,8% (IC 95% 54,5-74,0), y nuevamente se identificó una sustancial heterogeneidad  (I2 = 86%; p <0,01). Se determinó un cociente de probabilidad positivo acumulativo de 14,2 (IC 95%: 8,7-23,2), con un cociente de probabilidad negativo correspondiente de 0,4 (IC del 95%: 0,2-0,5), es decir, mientras que una prueba positiva se asoció con una evidencia relativamente fuerte de enfermedad, una prueba negativa fue de escasa utilidad para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2. Los autores concluyen que el uso de los tests serológicos rápidos  es actualmente cuestionable para fines clínicos y no puede sustituir otras pruebas moleculares más fiables, como la RT-PCR. Sin embargo, las limitaciones de la presente revisión, como el pequeño número de estudios, los pequeños tamaños de muestra y la significativa  heterogeneidad entre los estudios, justifican la necesidad de investigación adicional de alta calidad en este campo.

Referencias

  1. Información científico-técnica: Enfermedad por coronavirus, COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad.  Actualización 18 de mayo 2020.
  2. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. Interim guidance, 13 March 2020. World Health Organization, 2020.(Consultado el 17 marzo 2020)
  3. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients withConfirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection, Updated March 7, 2020. (Consultado el 14 de abril 2020)
  4. McIntosh K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, clinical features, diagnosis, and prevention. This topic last updated: May 15, 2020. Hirsch MS, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Consultado el 19 mayo 2020)
  5. BMJ Best Practice: Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Last updated: May 22, 2020. (Consultado el 25 mayo 2020)
  6. DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 - . Record No. T1579903929505, COVID-19 (Novel Coronavirus); [updated 2020 Jan 27, cited 2020 March 17]
  7. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention. Updated May 5, 2020. (Consultado el 19 mayo 2020)
  8. Documento técnico: Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad. Versión 18 de mayo de 2020.
  9. Rodriguez-Morales AJ et al. American Network of Coronavirus Disease 2019-COVID-19 Research (LANCOVID-19).. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101623
  10. Salehi S, Abedi A, Balakrishnan S, Gholamrezanezhad A. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Systematic Review of Imaging Findings in 919 Patients. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 14:1-7. doi: 10.2214/AJR.20.23034
  11. Documento técnico: Prevención y control de la infección en el manejo de pacientes con COVID-19. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Ministerio de Sanidad.  Versión 14 de abril de 2020.
  12. Banco de Preguntas Preevid. ¿Qué datos de laboratorio están asociados a una peor evolución de la COVID-19? Murciasalud, 2020. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid/23599
  13. ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography (CT) for Suspected COVID-19 Infection. March 11, 2020. Updated March 22, 2020 (Consultado el 05 mayo 2020)
  14. Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. doi: 10.1148/radiol.2020201343
  15. Recomendaciones de SEIMC sobre el uso de las pruebas de detección de anticuerpos. Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 27/04/2020. 
  16. Diagnóstico por el laboratorio del virus SARS-CoV-2 agente de la infección COVID-19. Vocalía Nacional de Analistas Clínicos, 24 Abril 2020.
  17. Arevalo-Rodriguez I, Buitrago-Garcia D, Simancas-Racines D, Paula Zambrano-Achig P, del Campo R, Ciapponi A, et al. False-negative results of initial RT-PCR assays for covid-19: a systematic review; medRxiv 2020.04.16.20066787; https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20066787
  18. Interpretación de las pruebas diagnósticas frente a SARS-CoV-2. Ministerio de Sanidad, Sociedad española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Versión 24 de abril de 2020.
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  20. Coronavirus SARS-CoV-2 infection (COVID-19). Essential Evidence Plus. Last Updated on 2020-05-15. (Consultado el 25 mayo 2020)
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  24. Riccò M, Ferraro P, Gualerzi G, Ranzieri S, Henry BM, Said YB, Pyatigorskaya NV, Nevolina E, Wu J, Bragazzi NL, Signorelli C. Point-of-Care Diagnostic Tests for Detecting SARS-CoV-2 Antibodies: A Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Data. J Clin Med. 2020 May 18;9(5):E1515. doi: 10.3390/jcm9051515

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