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En la evaluación de DrugDex sobre el fármaco duloxetina⁽¹⁾ encontramos, entre las posibles reacciones adversas, que se han notificado casos de síndrome serotoninérgico (SS), incluidos casos con potencialmente mortarles o casos similares al síndrome neuroléptico maligno, con la utilización aislada de duloxetina. Tambien se comenta que dicho síndrome se produce con más frecuencia con el uso concomitante de otros fármacos serotoninérgicos, como los triptanes, medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (como los inhibidores de la monooxidasa, IMAOs) o con antipsicóticos o antagonistas de la dopamina. En el apartado de interacciones farmacológicas se incluye la interacción con tramadol indicando la revisión que la administración conjunta de ambos fármacos incrementa el riesgo de SS. Añade que si se requiere su uso concomitante, se debe controlar la aparición de los síntomas del SS (anomalías neuromusculares -como hiperreflexia, temblores, rigidez muscular, clonus, hipertonía periférica y escalofríos-, hiperactividad autonómica -taquicardia, midriasis, diaforesis, presencia de los ruidos intestinales y diarrea-, y alteraciones del estado mental -incluida la agitación y delirio-). Recomiendan además, discutir los riesgos y los síntomas del SS con los pacientes en los que se prescribe esta combinación.

También en la evaluación del fármaco tramadol de DrugDex⁽²⁾ se incluye el SS entre las reacciones adversas descritas con su utilización. También se comenta que el riesgo es mayor con la coadminstración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, triptanes, IMAOs, así como con fármacos que alteran el metabolismo de tramadol. Como dato respecto a la incidencia describen que se ha informado de seis casos de SS asociados con tramadol en Australia desde el lanzamiento del fármaco en 1998 (en 5 casos, los pacientes estaban tomando medicación antidepresiva [sertralina, citalopram, moclobemida, amitriptilina más clomipramina e hypericum o hierba de San Juan] y el sexto paciente era un hombre de edad avanzada en tratamiento unicamente con tramadol 400 mg/día). La información descrita en cuanto a la interacción de tramadol con duloxetina es similar a la de la evaluación de Duloxetina.

La información que contienen las fichas técnicas de duloxetina y tramadol respecto a la aparición de SS:

• En la ficha de duloxetina⁽³⁾ se afirma que "En raras ocasiones, se ha notificado síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento concomitante de ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) con medicamentos serotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza duloxetina conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos, tramadol, petidina y triptófano". En cuanto a la incidencia, se cataloga el SS como una reacción adversa de frecuencia no conocida.
• En la de tramadol⁽⁴⁾ encontramos que "Se han notificado casos aislados de síndrome serotoninérgico coincidiendo con la administración de tramadol en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) o con inhibidores de la MAO. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo confusión, agitación, fiebre, sudoración, ataxia, hiperreflexia, mioclonía y diarrea. La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas."

También se encuentran referencias a la posibilidad de que ocurra un SS con duloxetina o tramadol en los siguientes trabajos:

• Una revisión sistemática reciente sobre la eficacia y seguridad de uso de la duloxetina⁽⁵⁾ menciona el riesgo de SS con su utilización y como ese riesgo se incrementa cuando duloxetina se combina con otros fármacos serotoninérgicos aunque este caso sólo señala a los IMAOs y a los triptanes.
• Una revisión narrativa de 2009 sobre la seguridad del uso de tramadol coadministrado con antidepresivos⁽⁶⁾, incluye la duloxetina entre los fármacos con interacción farmacológica con tramadol potencialmente grave, añadiendo que en el caso de utilización conjunta los pacientes deberían ser controlados.

En cuanto a la incidencia de SS con la administración de duloxetina o la coadministración de duloxetina más tramadol no se ha localizado información concreta. Los datos disponibles hacen referencia a la incidencia de SS con la ingesta terapeútica o tóxica de ISRS^(7,8,9). Del sumario de evidencia de Uptodate sobre el SS⁽⁷⁾ extraemos además la consideración de que la verdadera incidencia del SS puede ser infraestimada debido a: sus manifestaciones clinicas pueden ser atribuidos erróneamente a otra causa, los casos leves pueden ser desestimados, o los médicos pueden no sospecharlo (en la revisión narrativa de Boyer y Shannon⁽⁹⁾ se estima que más del 85% de los médicos no son conscientes de la posibilidad de un SS como un diagnóstico clínico).

Por aportar información sobre la incidencia del SS, describimos además un estudio de cohortes (N = 273,228, ancianos y personas dependientes)⁽¹⁰⁾ que evaluó el potencial riesgo de toxicidad serotoninérgica con la coadministración de fármacos serotoninérgicos. En dicho estudio, entre julio de 2000 y junio de 2004, se prescribió al menos uno de estos medicamentos en el 42% (n= 115,969) de los individuos. Alrededor del 8% (n= 20,658) tomaron de forma concomitante agentes serotoninérgicos (las combinaciones más comunes fueron: tramadol y un ISRS, tramadol y un antidepresivo tricíclico, un antidepresivo tricíclico y un ISRS, un ISRS y otro tipo de antidepresivo, y la combinación de dos ISRS). Entre los individuos que tomaban tales combinaciones se identificaron 1,811 (0,7%) casos de toxicidad serotoninergica potencialmente mortal. Aunque entre las combinaciones descritas en este estudio no se encontraba la de duloxetina más tramadol, los autores enfatizan respecto al tramadol que pacientes y médicos deben ser conscientes de que dicho fármaco puede aumentar al riesgo de toxicidad por serotonina y deben estar atentos a los síntomas y signos. Destacan que se debe prestar especial atención a la elevada posibilidad de que los pacientes mayores puedan estar tomando tramadol en combinación con un antidepresivo serotoninérgico pues es probable que el riesgo-beneficio de esta combinación sea desfavorable, en términos de seguridad y eficacia, frente a cuando estos fármacos se prescriben de forma aislada.