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Incluida en el banco de preguntas el . Categorías: Digestivo, Recomendaciones "no hacer" . La información ofrecida puede no estar actualizada. Es posible que nuevos estudios o publicaciones modifiquen o maticen la respuesta dada.

Health professionals Servicio Murciano de Salud. Consejería de Salud. Región de Murcia

Estudio genético del gen CFTR en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina. La pregunta original del usuario era "¿Estaría indicado el estudio genético de rastreo del gen CFTR, de fibrosis quística, en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina?" Genetic study of CFTR gene in patients with exocrine pancreatic insufficiency.

Se han revisado varias guías de práctica clínica (GPC)(1-5) sobre el diagnóstico y el manejo de la insuficiencia pancreática exocrina (IPE) y un sumario de evidencia de Uptodate(6) y no encontramos referencia a la necesidad de realizar un estudio genético  para establecer la existencia de mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (FQ) (gen CFTR, del inglés “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”).

No obstante, en una de las GPC se indica(4), respecto a la IPE secundaria a pancreatitis crónica (causa más común de IPE en adultos), que se ha descrito una variedad de mutaciones del gen CFTR en pacientes con pancreatitis de causa idiopática. Respecto a los individuos afectados señala que se trataría de pacientes que no tienen FQ clásica y en los que no se debería considerar el diagnóstico de FQ.

En relación a este aspecto, se ha realizado una búsqueda adicional y seleccionado una serie de documentos en los que se constata que se han identificado mutaciones en el gen CFTR en  adultos con pancreatitis crónica idiopática que no tienen otra evidencia de FQ. Por dicho motivo la pancreatitis crónica se incluye entre lo que se han denominado "trastornos" relacionados con el gen CFTR (TR-CFTR)(7,8). Sin embargo, en cuanto al papel que podría tener la búsqueda activa de mutaciones del gen CFTR en el proceso diagnóstico de un paciente con pancreatitis crónica, tras la revisión de la documentación concluimos que no se recomienda de rutina pero que podría estar indicado en niños con pancreatitis crónica, en pacientes con antecedentes familiares o enfermedad de inicio temprano (< 20 años) y en pacientes en los que no se encuentra una causa estiológica de la pancreatitis (pancreatitis crónica idiopática), independientemente de la edad de inicio de la enfermedad.

En una GPC de 2009 sobre el diagnóstico genético molecular de la FQ y de los TR-CFTR(7) se comenta que dichos "trastornos" son entidades clínicas asociadas con una disfunción del gen CFTR pero donde no se puede establecer de manera inequívoca el diagnóstico de FQ; entre estas entidades se incluirían, además de la pancreatitis crónica, la ausencia bilateral congénita de conductos deferentes, las bronquiectasias diseminadas, y la rinosinusitis crónica.

En un documento de consenso sobre el uso e interpretación en la práctica clínica del análisis de la mutación de la FQ(8) se establece, en cuanto a las mutaciones del gen CFTR en el contexto de un TR-CFTR que los primeros estudios destinados a evaluar el posible papel del gen CFTR en la pancreatitis crónica(9,10) encontraron que la frecuencia de una mutación única en estos pacientes fue 11 veces mayor que la frecuencia esperada en una población control. Añade que estos datos fueron confirmados más tarde por diferentes grupos de trabajo que identificaron que  alrededor del 30% de los pacientes con pancreatitis crónica eran portadores de una mutación de CFTR y un 10-15% eran heterocigotos compuestos.

De esta información se deriva la revisión de GPC(11-15) y sumarios de evidencia de reciente actualización(16,17) sobre el abordaje diagnóstico del paciente con pancreatitis crónica. De los documentos en los que se plantean recomendaciones sobre la realización de un estudio genético destacamos:

  • En una GPC de 2017 de la “United European Gastroenterology” para el diagnóstico y el tratamiento de la pancreatitis crónica(12) se considera necesario descartar el diagnóstico de FQ en todos los pacientes en los que la pancreatitis crónica se desarrolló antes de los 20 años, así como en los pacientes con pancreatitis crónica catalogada como idiopática (independientemente de la edad de inicio) (grado de recomendación/nivel de evidencia [en base a la clasificación GRADE] 1B; fuerte acuerdo)*. sin embargo, como comentario añade que si no hay otros signos clínicos de FQ (por ejemplo, no hay síntomas pulmonares, ni infertilidad masculina), la evaluación diagnóstica debería restringirse al test del sudor (concentración de cloruro) estimulado por iontoforesis.
  • En la actualización de 2018 de esta GPC(11) las recomendaciones son:
    • Se les debería ofrecer pruebas genéticas para las variantes asociadas a todos los pacientes con pancreatitis crónica con antecedentes familiares o enfermedad de inicio temprano (< 20 años). Se indica que en dichas pruebas se puede incluir la detección de variantes en CFTR. (GRADE 2C; fuerte acuerdo)*.
    • Es necesario descartar el diagnóstico de FQ en niños con pancreatitis crónica y en todos los pacientes con inicio de la pancreatitis crónica antes de los 20 años, así como en pacientes con pancreatitis crónica idiopática (independientemente de la edad de inicio). (GRADE 1B; fuerte acuerdo)*.
  • Y en una GPC española publicada en 2013(15) se establecía que los pacientes con pancreatitis crónica de causa desconocida, con antecedentes familiares o los niños con episodios no explicados de esta afección deberían someterse a pruebas de mutaciones en los genes PRSS1 (que codifica el tripsinógeno catiónico), CFTR, SPINK1 (inhibidor de la serina proteasa, Kazal tipo 1) y CTRC (que codifica la quimotripsina C). (Nivel de evidencia 5; grado de recomendación D)*.

Por su parte, el sumario de evidencia de Uptodate sobre la clínica y el diagnóstico de la pancreatitis crónica(16) hace referencia a un estudio prospectivo(18) que encontró que hasta el 44% de los pacientes con pancreatitis crónica idiopática tenían al menos una variante o mutación en el gen CFTR que estaba asociada con la disfunción de la proteína codificada. No obstante, los autores del sumario destacan que también el 22% de los controles sanos tenía al menos una mutación y que mediante la secuenciación extensa del gen CFTR han sido detectadas más de 2.000 variantes (es decir, mutaciones sin enfermedad comprobada y, por lo tanto, de importancia desconocida). En base a estos datos consideran que la genotipación de la FQ no debería realizarse de forma rutinaria para diagnosticar a un paciente con pancreatitis crónica; alternativamente, la prueba de determinación de cloruro en el sudor puede ser beneficiosa en estos pacientes, ya que evalúa la función CFTR y no se basan en la secuenciación completa del gen.

Como recomendación concreta los autores proponen que no se recomiendan de forma rutinaria los análisis genéticos completos de los genes CFTR y SPINK1, ya que no son necesariamente diagnósticos para pancreatitis crónica, son costosos, generalmente no alteran el manejo y pueden dar como resultado un diagnóstico inadecuado de FQ.

En otro sumario de evidencia sobre la pancreatitis crónica(17) se incluye el estudio genético entre las pruebas diagnósticas a considerar pero se señala que solo la prueba de la mutación del gen PRSS1 (para la pancreatitis hereditaria) ha mostrado tener un beneficio clínico definitivo, y que la determinación del resto de mutaciones (por ejemplo, del gen CFTR o  SPINK1) debería ser relegado a protocolos de investigación.

*Ver en el texto completo del documento.

Referencias (18):

  1. Durie P, Baillargeon JD, Bouchard S, Donnellan F, Zepeda-Gomez S, Teshima C. Diagnosis and management of pancreatic exocrine insufficiency (PEI) in primary care: consensus guidance of a Canadian expert panel. Curr Med Res Opin. 2018 Jan;34(1):25-33. [DOI 10.1080/03007995.2017.1389704] [Consulta: 24/01/2019]
  2. Working Party of the Australasian Pancreatic Club, Smith RC, Smith SF, Wilson J, Pearce C, Wray N, Vo R, Chen J, Ooi CY, Oliver M, Katz T, Turner R, Nikfarjam M, Rayner C, Horowitz M, Holtmann G, Talley N, Windsor J, Pirola R, Neale R. Summary and recommendations from the Australasian guidelines for the management of pancreatic exocrine insufficiency. Pancreatology. 2016 Mar-Apr;16(2):164-80. [DOI 10.1016/j.pan.2015.12.006] [Consulta: 24/01/2019]
  3. Gheorghe C, Seicean A, Saftoiu A, Tantau M, Dumitru E, Jinga M, Negreanu L, Mateescu B, Gheorghe L, Ciocirlan M, Cijevschi C, Constantinescu G, Dima S, Diculescu M; Romanian Association for Pancreatic Pathology. Romanian guidelines on the diagnosis and treatment of exocrine pancreatic insufficiency. J Gastrointestin Liver Dis. 2015 Mar;24(1):117-23. [DOI 10.15403/jgld.2014.1121.app] [Consulta: 24/01/2019]
  4. Australasian guidelines for the management of pancreatic exocrine insufficiency. Australasian Pancreatic Club, October 2015. [http://pancreas.org.au/wp-content/uploads/2016/01/APC-GUIDELINES-2015.pdf] [Consulta: 24/01/2019]
  5. Pezzilli R, Andriulli A, Bassi C, Balzano G, Cantore M, Delle Fave G, Falconi M; Exocrine Pancreatic Insufficiency collaborative (EPIc) Group. Exocrine pancreatic insufficiency in adults: a shared position statement of the Italian Association for the Study of the Pancreas. World J Gastroenterol. 2013 Nov 28;19(44):7930-46. [DOI 10.3748/wjg.v19.i44.7930] [Consulta: 24/01/2019]
  6. Stevens T, Conwell DL. Exocrine pancreatic insufficiency. This topic last updated: Oct 08, 2018. Whitcomb DC, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Consultado el 24 enero 2019)
  7. Dequeker E, Stuhrmann M, Morris MA, Casals T, Castellani C, Claustres M, Cuppens H, des Georges M, Ferec C, Macek M, Pignatti PF, Scheffer H, Schwartz M, Witt M, Schwarz M, Girodon E. Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders--updated European recommendations. Eur J Hum Genet. 2009 Jan;17(1):51-65. [DOI 10.1038/ejhg.2008.136] [Consulta: 24/01/2019]
  8. Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodge J, Doull I, Farrell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, Knowles M, Munck A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn JS. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008 May;7(3):179-96. [DOI 10.1016/j.jcf.2008.03.009] [Consulta: 24/01/2019]
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  10. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med. 1998 Sep 3;339(10):645-52. [DOI 10.1056/NEJM199809033391001] [Consulta: 24/01/2019]
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  13. Ito T, Ishiguro H, Ohara H, Kamisawa T, Sakagami J, Sata N, Takeyama Y, Hirota M, Miyakawa H, Igarashi H, Lee L, Fujiyama T, Hijioka M, Ueda K, Tachibana Y, Sogame Y, Yasuda H, Kato R, Kataoka K, Shiratori K, Sugiyama M, Okazaki K, Kawa S, Tando Y, Kinoshita Y, Watanabe M, Shimosegawa T. Evidence-based clinical practice guidelines for chronic pancreatitis 2015. J Gastroenterol. 2016 Feb;51(2):85-92. [DOI 10.1007/s00535-015-1149-x] [Consulta: 24/01/2019]
  14. Conwell DL, Lee LS, Yadav D, Longnecker DS, Miller FH, Mortele KJ, Levy MJ, Kwon R, Lieb JG, Stevens T, Toskes PP, Gardner TB, Gelrud A, Wu BU, Forsmark CE, Vege SS. American Pancreatic Association Practice Guidelines in Chronic Pancreatitis: evidence-based report on diagnostic guidelines. Pancreas. 2014 Nov;43(8):1143-62. [DOI 10.1097/MPA.0000000000000237] [Consulta: 24/01/2019]
  15. Martínez J, Abad-González A, Aparicio JR, Aparisi L, Boadas J, Boix E, de Las Heras G, Domínguez-Muñoz E, Farré A, Fernández-Cruz L, Gómez L, Iglesias-García J, García-Malpartida K, Guarner L, Lariño-Noia J, Lluís F, López A, Molero X, Moreno-Pérez O, Navarro S, Palazón JM, Pérez-Mateo M, Sabater L, Sastre Y, Vaquero E, de-Madaria E. The Spanish Pancreatic Club recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 1 (diagnosis). Pancreatology. 2013 Jan-Feb;13(1):8-17. [DOI 10.1016/j.pan.2012.11.309] [Consulta: 24/01/2019]
  16. Freedman SD. Clinical manifestations and diagnosis of chronic pancreatitis in adults. This topic last updated: Sep 27, 2017. Whitcomb DC, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Consultado el 24 enero 2019)
  17. Chronic pancreatitis. Last updated: October 2018. (Consultado en https://bestpractice.bmj.com el 24 enero 2019)
  18. Bishop MD, Freedman SD, Zielenski J, Ahmed N, Dupuis A, Martin S, Ellis L, Shea J, Hopper I, Corey M, Kortan P, Haber G, Ross C, Tzountzouris J, Steele L, Ray PN, Tsui LC, Durie PR. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene and ion channel function in patients with idiopathic pancreatitis. Hum Genet. 2005 Dec;118(3-4):372-81. [DOI 10.1007/s00439-005-0059-z] [Consulta: 24/01/2019]

Estas referencias son del tipo:

  1. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 0 referencia
  2. Ensayos clínicos: 0 referencia
  3. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 3 referencias
  4. Consenso de profesionales: 1 referencia
  5. Guías de práctica clínica: 11 referencias
  6. Sumario de evidencia: 3 referencias
  7. Información/ material de ayuda para pacientes: 0 referencia
  8. Capítulo de libro: 0 referencia

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Cita recomendada

Banco de Preguntas Preevid. Estudio genético del gen CFTR en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina. Murciasalud, 2019. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid/22755

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