Tras revisar la documentación seleccionada concluimos, en base a la limitada evidencia disponible, que en pacientes con fibrilación auricular (FA) en tratamiento anticoagulante oral (TAO) con un antagonistas de la vitamina K (AVK, acenocumarol y warfarina), sería prudente no utlizar los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) por asociarse el uso concomitante de ambos fármacos a un incremento del riesgo de sangrado. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los antidepresivos tricíclicos (ATC) también parecen asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia en pacientes en tratamiento con acenocumarol y se deberían usar con precaución.
Entre las guías de práctica clínica (GPC) o sumarios de evidencia (sobre la depresión o sobre la FA) revisados solo se identifica una GPC de 2009(1) sobre la depresión en adultos con un problema crónico de salud en la que se aborda el manejo de la depresión con fármacos antidepresivos en un paciente con TAO. Se indica en la guía que se deberían evitar los ISRS y los ATC y se deberían utilizar con precaución venlafaxina y duloxetina. Se propone que en estos pacientes se utilice mianserina, mirtazapina, reboxetina o trazodona como alternativas para el manejo farmacológico de su trastorno depresivo.
[Se comprueba, utilizando la herramienta de interacciones farmacológicas que incluye Uptodate que no existe una interacción relevante que precise modificación del tratamiento únicamente entre acenocumarol y mianserina (categoría de riesgo B); para el resto no se identifican interacciones de nivel de Riesgo A o superior(2)]
En dos documentos de consenso(3,4) sobre la anticoagulación oral realizados en nuestro contexto sanitario encontramos que:
- Entre los fármacos recomendados en pacientes en tratamiento con un AVK se incluyen los antidepresivos mianserina, amitriptilina, venlafaxina y duloxetina(3).
- Entre las interacciones con otros fármacos que aumentan el riesgo de sangrado (comunes a AVK y anticoagulantes orales directos) se describen las interacciones con los antidepresivos ISRS y con los IRSN(4).
Respecto a las interacciones concretas del acenocumarol con los fármacos antidepresivos:
- La evaluación del fármaco acenocumarol que publica Uptodate(5) cataloga como interacción con un riesgo C (puede aumentar el efecto anticoagulante del AVK y el tratamiento concomitante precisa monitorización) la que se produce al utilizar dicho anticoagulante junto con los antidepresivos ISRS, los ATC, la venlafaxina (IRSN) y la desvenlafaxina (IRSN).
- La evaluación del fármaco de Micromedex(6) informa de un potencial incremento del riesgo de sangrado con el uso conjunto de acenocumarol y los ISRS, los ATC y los IRSN (incluyendo la duloxetina junto a venlafaxina y desvenlafaxina).
- En cambio, en la ficha técnica que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios(7) sólo se mencionan entre los medicamentos que pueden potenciar el efecto anticoagulante de acenocumarol a los ISRS.
Tras la búsqueda en las bases de datos de estudios se seleccionan además 3 revisiones narrativas(8-10), en la que se hace referencia al tratamiento antidepresivo en el paciente con TAO (aunque se centran fundamentalmente en el uso de los ISRS, fármacos habitualmente más utilizados):
- La más reciente revisión narrativa(8) se propone como objetivo aportar recomendaciones respecto al manejo clínico del riesgo de sangrado asociado al uso de antidepresivos. Respecto al riesgo de sangrado del paciente en tratamiento conjunto con anticoagulantes orales e ISRS indica que la warfarina se asoció con un aumento de la tasa de hemorragia entre los usuarios de ISRS en el estudio ATRIA (“AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation”)(10). Añade que otros estudios similares han encontrado igualmente un mayor riesgo de hemorragia clínicamente relevante (con o sin un mayor riesgo de hospitalización) entre los usuarios de ISRS y warfarina y que, en base a estos datos, el uso concomitante de warfarina y ISRS debería realizarse con precaución.
En el estudio de cohortes al que remite la revisión(11) se incluyeron 9.186 pacientes con FA que tomaban warfarina (la duración mediana del uso de warfarina fue de 3,5 años). Entre los pacientes que recibían warfarina, 1.743 pacientes utilizaban de forma concomitante un ISRS. El principal resultado evaluado fue la hospitalización por hemorragia mayor y los resultados se ajustaron según el riesgo de sangrado y el tiempo en un rango de “International normalized ratio” (INR) > 3. Se identificaron 461 hemorragias mayores durante 32,888 persona/años de seguimiento: 45 eventos ocurrieron durante el uso de ISRS (1.939 persona/años de exposición simultánea a ISRS y warfarina), 12 durante el uso de ATC (921 persona/años de exposición simultánea a ATC y warfarina) y 404 en pacientes sin ningún fármaco antidepresivo (30.028 persona/años sin exposición simultánea a antidepresivos y warfarina). Las tasas de hemorragia fueron más altas durante los períodos de exposición a los ISRS en comparación con los períodos sin antidepresivos (2,32 por 100 persona/años frente a 1,35 por 100 persona/años; p <0,001) y no difirieron entre la exposición a ATC y ningún antidepresivo (1,30 por 100 persona/años con los ATC frente a 1,35 por 100 persona/ años; p = 0,94). Después de ajustar el riesgo de sangrado subyacente y el tiempo en el rango de INR > 3, la exposición a ISRS se asoció con un aumento en la tasa de hemorragia en comparación con ningún antidepresivo (riesgo relativo [RR] ajustado 1,41; intervalo de confianza [IC] del 95% 1,04 a 1,92; p = 0,03), mientras la exposición a ATC no se asoció a un aumento de la tasa de sangrado (RR ajustado 0,82; IC del 95%: 0,46 a 1,46; p = 0,50). Los autores destacan en la conclusión que la exposición a los ISRS se asoció con un mayor riesgo de hemorragia mayor en pacientes que tomaban warfarina por una FA, y que este riesgo se debería considerar al seleccionar tratamientos antidepresivos en estos pacientes.
- En otra de las revisiones narrativas, sobre las interacciones farmacológicas de los anticoagulantes(9), también se indica que los agentes serotoninérgicos como los ISRS, cuando se combinan con anticoagulantes orales, pueden aumentar el riesgo de sangrado, particularmente el riesgo de sangrado gastrointestinal y de hemorragia intracraneal. Señala la autora que aunque los datos se limitan principalmente a estudios retrospectivos de casos y controles o estudios de cohorte con resultados en ocasiones contradictorios (algunos estudios informan de un aumento del riesgo de sangrado en los pacientes con anticoagulantes e ISRS, mientras que otros no informan diferencias), hasta que se disponga de más información que permita guiar la toma de decisiones clínicas, los clínicos deberían considerar los factores de riesgo de sangrado que podrían ser aditivos en los pacientes que toman TAO y agentes modificadores de la serotonina.
- Y en la tercera revisión narrativa, de 2012(10), se analizaba el perfil de interacción farmacológica de la warfarina con los antidepresivos y se planteaba que:
- La elección de los agentes antidepresivos depende de varios factores, incluida la comorbilidad, las preferencias del paciente y los medicamentos que este toma.
- Los ATC generalmente no se recomiendan para pacientes con enfermedades cardiovasculares, ya que presentan algunos efectos secundarios, como hipotensión ortostática, taquicardia sinusal y prolongación variable de los tiempos de conducción cardíaca, con la posibilidad de desarrollar arritmias y algunos de ellos también pueden interactuar con la warfarina.
- Los ISRS son los antidepresivos más recetados y tienen las mayores posibilidades de interactuar con la warfarina, lo que puede llevar a consecuencias clínicas graves.
- Entre los antidepresivos analizados con estudios o informes anteriores, los que mostraron efectos relevantes en la práctica clínica fueron, en orden decreciente, paroxetina, venlafaxina, fluoxetina y duloxetina.
