Tras la revisión realizada se constata que no hay evidencia concluyente de que el tratamiento con semaglutida (un agonista del péptido similar al glucagón de tipo 1 [arGLP-1, por sus siglas en inglés]) aumente el riesgo de suicidio en adultos con obesidad. Sin embargo, dado que tampoco se puede destacar que exista un mayor riesgo, los documentos consultados recomiendan monitorizar a los pacientes para detectar cualquier signo de ideación suicida o cambios en la salud mental, fundamentalmente si el paciente tiene antecedentes de trastornos psiquiátricos. En caso de aparición de tendencias suicidas se sugiere suspender el fármaco. Algunos autores recomiendan no utilizar semaglutida en pacientes obesos con tendencias suicidas activas.
En la ficha técnica de semaglutida subcutánea(1) que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) no consta la ideación suicida entre las posibles reacciones adversas asociadas a su administración. Tampoco se menciona en el Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS sobre semaglutida (Wegovy®) como tratamiento complementario para el control de peso(2).
En cambio, la evaluación del fármaco semaglutida de Micromedex(3) expone que hay estudios que han reportado comportamientos e ideas suicidas en pacientes que lo utilizan. Añade que según un comunicado de seguridad de la FDA (Food and Drug Administration) publicado el 11 de enero de 2024 (ver informe), una evaluación preliminar de los arGLP-1, utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 o la obesidad, no sugiere una relación causal con pensamientos o acciones suicidas, pero que, no obstante, aún podría existir un pequeño riesgo, y se están realizando más investigaciones.
La evaluación del fármaco propone al respecto que:
- Se debería monitorizar a los pacientes para detectar un empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.
- Se debería suspender el tratamiento en pacientes que presenten pensamientos o comportamientos suicidas.
Además se describe que:
- Según la base de datos global de la OMS(4) sobre informes de seguridad de casos individuales, entre noviembre de 2000 y agosto de 2023, se notificaron 107 casos de comportamiento suicida o autolesivo, incluidos 7 casos mortales, con semaglutida, de un total de 30.527 informes de reacciones adversas al medicamento relacionadas con semaglutida. Estos datos reflejaron una desproporcionalidad significativa en la ideación suicida asociada con semaglutida (odds ratio notificado [ORN]: 1,45; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,18 a 1,77), lo que indica una probabilidad un 45% mayor de ideación suicida en comparación con otros fármacos. Un análisis de sensibilidad adicional indicó un aumento en los informes de ideación suicida asociada a semaglutida en comparación con metformina (ORN: 3,86; IC del 95 %, 2,91 a 5,12), dapagliflozina (ORN: 5,56; IC del 95 %, 3,23 a 9,6) y orlistat (ORN: 4,24; IC del 95 %, 2,69 a 6,69). Se dispuso de datos sobre la duración del tratamiento con semaglutida en 26 pacientes que reportaron ideación suicida, con una duración media de 80,39 días (rango: 0 a 610 días) entre el inicio del tratamiento con semaglutida y la aparición de la ideación suicida. La suspensión del fármaco resultó en la resolución de la ideación suicida en el 62,5 % de los casos.
- En la base de datos EudraVigilance(5) se identificaron, desde el 1 de enero de 2021 hasta el 30 de mayo de 2023, 31.444 informes de eventos adversos: semaglutida (n = 13.956; 44,4%), liraglutida (n = 16.748; 53,2%) y tirzepatida (n = 740; 2,3%). Entre ellos se incluían 372 informes de eventos adversos psiquiátricos (1,18%) asociados con semaglutida (210), liraglutida (147) y tirzepatida (15). Concretamente hubo 102 eventos adversos relacionados con el suicidio: ideación suicida (n = 73), intentos de suicidio (n = 12), depresión con ideación suicida (n = 10), suicidios consumados con resultado de muerte (n = 4), suicidios sospechosos (n = 2) y comportamiento suicida (n = 1). Entre los eventos adversos relacionados con el suicidio, el 50% se reportó con semaglutida (51 eventos), el 47% con liraglutida (48 eventos) y el 3,9% con tirzepatida (4 eventos). El 62 % de los eventos suicidas se produjeron en mujeres y casi la mitad de los informes (44,6 %) se produjeron en el grupo de edad de 18 a 64 años. En la discusión se explica que la menor proporción de informes de eventos adversos con tirzepatida puede deberse al hecho de que fue el fármaco aprobado más recientemente (en 2022).
- Otro estudio de farmacovigilancia(6), partiendo de los datos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA (FAERS), identificó, desde 2005 hasta julio de 2023, 383 casos relacionados con ideaciones suicidas y autolesivas de 5.378 casos de trastornos psiquiátricos y 209.354 eventos adversos totales asociados al tratamiento con arGLP-1. Después de excluir todos los casos con medicamentos concomitantes identificados, se incluyeron 271 casos en el análisis de desenmascaramiento, lo que sugirió una posible correlación con pensamientos y acciones suicidas para semaglutida (ORN 2,03; IC del 95 %, 0,99 a 0,42), tirzepatida (ORN, 1,76; IC del 95 %, 1,45 a -0,32) y liraglutida (ORN 1,64; IC del 95 %, 0,75 a 0,24). De forma específica se notificaron 76 casos de suicidio y autolesión relacionados con semaglutida, lo que representa el 6% del total de 1.221 casos de trastornos psiquiátricos de un total de 18.923 notificaciones de efectos adversos asociados con semaglutida. Para los autores, con el enfoque actual de farmacovigilancia, no se puede inferir una relación causal entre la ideación suicida y el uso de ningún arGLP-1, y es necesario realizar más investigaciones y mantener la vigilancia en la prescripción de arGLP-1, especialmente en pacientes con trastornos psiquiátricos coexistentes. Entre las hipótesis que postulan esta la de que la pérdida rápida de peso lograda con los arGLP-1 puede desencadenar importantes respuestas emocionales, biológicas y psicológicas, lo que podría influir en las ideas suicidas y autolesivas.
De igual forma, la evaluación del fármaco semaglutida(7) de LexidrugTM incluye una alerta especial en la que se señala que la FDA (ver informe) ha estado evaluando informes de pensamientos o acciones suicidas en pacientes tratados con arGLP-1 y que, aunque una evaluación preliminar no ha encontrado evidencia de que el uso de estos medicamentos cause pensamientos o acciones suicidas, se continúa investigando este asunto. Añade que los profesionales de la salud deberían monitorizar a los pacientes que usan arGLP-1 y aconsejarles que informen sobre la aparición de síntomas depresivos o el empeoramiento de una depresión previa, de pensamientos suicidas o de cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o del comportamiento. En esta evaluación también se considera que se debería evitar el uso de semaglutida en pacientes con antecedentes de intentos de suicidio o ideación suicida activa.
Una revisión del tema publicada en abril de 2024 en la revista Prescrire(8) concluía en la misma línea que según los datos disponibles en ese momento, no era posible descartar una relación causal entre el uso de arGLP-1 y la aparición de depresión, ideación suicida, intento de suicidio o suicidio. Como medida de precaución, se proponía considerar que este riesgo era aplicable a todos los arGLP-1, ya que tienen la misma acción central e independientemente de la situación clínica (diabetes u obesidad) para la que se prescribió el fármaco. Sin embargo, sostenía que era probable que los pacientes obesos se vean más afectados que los diabéticos, ya que la obesidad en sí misma puede causar malestar psicológico, como depresión y ansiedad, debido al estigma asociado a la obesidad y a la presión (incluso médica) para perder peso.
En cuanto a las recomendaciones formuladas al respecto, no se han identificado guías de práctica clínica sobre el manejo de la obesidad en adultos que hagan recomendaciones específicas respecto al manejo del paciente con antecedentes de patología mental que inicia tratamiento con un arGLP-1 o que mencionen un posible aumento del riesgo de suicidio durante el tratamiento con alguno de estos fármacos.
En el sumario de evidencia de Dynamed(9) sobre la medicación anti-obesidad para adultos refiere entre las precauciones para el uso de semaglutida que la FDA incluye una advertencia sobre conductas e ideas suicidas. Resume que:
- Se debería evitar la semaglutida en pacientes con ideación suicida activa o antecedentes de intentos de suicidio.
- Se debería vigilar a los pacientes que reciben semaglutida para detectar el empeoramiento o la aparición de depresión, la aparición de pensamientos o conductas suicidas o cualquier cambio en el estado de ánimo o la conducta.
- Si un paciente desarrolla pensamientos o conductas suicidas, se debería suspender la semaglutida.
También informa el sumario que la evaluación preliminar de la FDA no encontró una relación causal entre los arGLP-1 y la conducta suicida, pero la investigación continúa.
Los autores del sumario de evidencia de UpToDate(10) sobre el tratamiento farmacológico de la obesidad en adultos tan solo mencionan que en el caso de tratamiento con terapias basadas en incretinas (arGLP-1 e inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 [dipeptidyl peptidase-4, DPP-4]) se deberían monitorizar los síntomas depresivos y los pensamientos suicidas de los pacientes, aunque los datos sobre una posible asociación son contradictorios.
De nuestro contexto sanitario se ha consultado la guía española GIRO(11) para el manejo de la obesidad y dos boletines de información farmacoterapéutica(12,13) que describen los efectos adversos asociados a los arGLP-1 y no incluyen entre ellos la ideación suicida. Sin embargo, en otro boletín de información farmacoterapéutica(14) se comenta que en julio de 2023, “la EMA comunicó que se ha iniciado un procedimiento de revisión del riesgo de ideación suicida y de pensamiento de autolesión de los arGLP-1, inicialmente semaglutida y liraglutida, aunque ha extendido la revisión a otros arGLP-1 (dulaglutida, exenatida y lixisenatida). La revisión surge en el contexto de la señal emitida por la agencia de Islandia que analiza 150 notificaciones de posibles casos de autolesión e ideación suicida. No está claro si los casos están relacionados con la medicación o a otros factores subyacentes de los pacientes” (ver comunicado). Los autores de este boletín incluyen en el listado de efectos adversos de liraglutida y semaglutida el posible aumento del riesgo de ideación suicida (aunque reseñando que está en estudio).
De entre los resultados de publicación más reciente que reportan las búsquedas realizadas en las bases de datos de estudios se seleccionan 4 revisiones sistemáticas cuyos resultados no confirman que exista un aumento del riesgo aunque sugieren la monitorización de los pacientes (fundamentalmente si tienen antecedentes de patología mental) como medida de precaución:
- Una revisión sistemática tuvo como objetivo evaluar el riesgo de suicidio y autolesión de los de arGLP-1 en ensayos clínicos aleatorizados (ECA), controlados con placebo, en adultos con diabetes u obesidad(15). Un total de 27 de 144 ECA que cumplieron los criterios de inclusión registraron sistemáticamente eventos relacionados con suicidio y/o autolesión e incluyeron a 32.357 personas que recibieron arGLP-1 y 27.046 tratadas con placebo, durante 74.740 y 68.095 personas-año de seguimiento, respectivamente. La incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue muy baja en los grupos de arGLP-1 (33 eventos; 0,044 por 100 personas-año) y placebo (27 eventos; 0,040 por 100 personas-año), sin diferencias estadísticamente significativas (riesgo relativo [RR]: 0,76; IC del 95 %: 0,48-1,21; p = 0,24). Los análisis de subgrupos no sugirieron diferencias en los resultados según si los pacientes tenían o no diabetes o según el arGLP-1 utilizado. Para los autores, estos resultados no respaldan una asociación entre el tratamiento con arGLP-1 en adultos con diabetes, sobrepeso u obesidad y un mayor riesgo de eventos psiquiátricos adversos relacionados con el suicidio. Sin embargo, puntualizan que si bien estos hallazgos podrían disipar las preocupaciones sobre estos efectos adversos, monitorización y la vigilancia continuas siguen siendo esenciales para garantizar que estas terapias sean eficaces y seguras para todas las poblaciones de pacientes, en particular para aquellos con afecciones psiquiátricas preexistentes.
- Otra revisión sistemática(16) para determinar esta posible asociación evaluó los datos de estudios de farmacovigilancia y de cohortes. Se identificaron 22 estudios que cumplían los criterios de inclusión: 10 estudios de farmacovigilancia y 12 estudios de cohortes. Como síntesis narrativa de sus resultados describe que los estudios de farmacovigilancia indican que la semaglutida y la liraglutida se asocian con una tasa desproporcionadamente alta de suicidio; en cuanto a los estudios de cohorte, no se reportó de forma consistente ningún aumento de la tendencia suicida asociado con los arGLP-1. En conclusión, para los autores no existe suficiente información para determinar la causalidad entre los arGLP-1 y el suicidio aunque se requiere una vigilancia continua y más información y quienes prescriben arGLP-1 deberían estar alerta ante estar la posibilidad de aparición o empeoramiento de la “suicidalidad” en algunos pacientes.
- Y la tercera revisión sistemática(17), para valorar la asociación entre el uso de arGLP-1 y el riesgo de ideación o comportamiento suicida, evaluó 11 de los estudios incluidos en la revisión de Valentino et al(16). De los 11 estudios, solo 4 fueron elegibles para un metanálisis con objeto de evaluar el riesgo de suicidio asociado con los arGLP-1 en comparación con otros fármacos. El RR fue de 0,568 (IC del 95 %: 0,077-4,205), lo que indica que no hay diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de suicidio entre los arGLP-1 y otras clases de fármacos. Sin embargo, los autores puntualizan que se observó una heterogeneidad sustancial (I² = 98 %, p < 0,01), lo que refleja una alta variabilidad entre los estudios incluidos, y que el amplio intervalo de predicción (0,001-218,938) sugiere además una considerable incertidumbre en el efecto estimado.
- Y por último, otra revisión sistemática(18) tuvo objetivo de evaluar la seguridad y el impacto de los arGLP-1 en pacientes con patología mental y problemas metabólicos inducidos por psicotrópicos (como la obesidad). Concluyó que los arGLP-1 son opciones de tratamiento seguras y eficaces para la pérdida de peso en pacientes con enfermedades mentales. Respecto al riesgo de suicidio, en los estudios que lo evaluaron los pacientes en tratamiento con arGLP-1 no experimentaron un aumento significativo en la tasa de ideación suicida ni se encontraron diferencias significativas en el comportamiento suicida entre los pacientes con arGLP-1 y los pacientes con placebo. Sin embargo, para los autores son necesarios más estudios que investiguen el vínculo entre los ar GLP-1a y la tendencia suicida y sugieren realizar un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento con arGLP-1, en particular en pacientes con enfermedades mentales conocidas.