[Al no indicarse lo contrario consideramos que se trata de un paciente con buena adherencia al tratamiento farmacológico y a las modificaciones de estilo de vida pertinentes, que está en tratamiento con dosis plenas de los fármacos antihipertensivos prescritos y que, además, no presenta comorbilidades que determinen la elección del tratamiento antihipertensivo].
Tras la revisión realizada concluimos que el uso concomitante de diuréticos tiazidas o similares y litio, aunque no está contraindicado, debería asociarse a un estrecha monitorización de las concentraciones séricas del litio dado que al disminuir su excrección por los diuréticos aumenta el riesgo de toxicidad. Algunos autores sugieren el uso de amilorida en el caso de que un paciente en tratamiento con litio precise un diurético aunque se ha de tener en cuenta que el uso concomitante de ARA-II y diuréticos ahorradores de potasio puede aumentar el riesgo de hiperpotasemia.
En las guías de práctica clínica (GPC) sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) consultadas(1-8), y también en los sumarios de evidencia(9-11), se recomienda iniciar un régimen de tres fármacos consistente en un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un ARA-II, un bloqueador de los canales de calcio dihidropiridínico de acción prolongada y un diurético tiazídico o diurético similar a las tiazidas, en aquellos pacientes que no consiguen un control adecuado de las cifras arteriales tras el tratamiento con dos de estos fármacos a dosis plena. Por tanto, en el paciente sobre el que versa la pregunta, efectivamente, el fármaco de elección seria un diurético tiazídico o diurético similar a las tiazidas.
Sin embargo, ni en las GPC ni en los sumarios de evidencia que se han revisado encontramos mención a la actitud terapéutica específica a adoptar en un paciente con trastorno bipolar (TB) en tratamiento con litio que precisa escalar en el tratamiento de su HTA por mal control; el TB o el tratamiento con litio no se incluyen entre las situaciones especiales a considerar a la hora de establecer un plan terapeútico individualizado. Lo que sí se menciona en algunos de los documentos es que en pacientes en tratamiento crónico con litio los diuréticos tiazídicos o diuréticos similares a las tiazidas interfieren en la farmacocinética del litio reduciendo su aclaramiento y aumentando, en consecuencia, el riesgo de toxicidad por litio.
Por ejemplo, en la actualización de 2025 de una GPC elaborada por varias Sociedades Científicas americanas se menciona que los diuréticos tiazídicos y los bloqueadores del sistema renina-angiotensina (IECA y ARA-II) reducen la eliminación de litio, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por litio(1). También en el sumario de evidencia de DynaMed sobre la selección de fármaco antihipertensivo(9) se habla de que los IECA y las tiazidas pueden disminuir la excreción de litio y aumentar sus niveles séricos.
Una publicación de 2020 de la Comisión Asesora en Farmacoterapia de Castilla y León, basándose en una revisión australiana de ese mismo año sobre el litio y sus interacciones(12), comentaba que los fármacos más comúnmente prescritos que tienen el potencial de interactuar con el litio son los IECA , los ARA- II, los diuréticos y los antiinflamatorios no esteroideos.
Respecto a los IECA y los ARA- II indica que diversos informes de casos y estudios de hospitalización han demostrado que estos fármacos pueden aumentar las concentraciones séricas de litio e incrementar la probabilidad de toxicidad. Al iniciar el tratamiento con cualquiera de estos fármacos se aconseja un control más estricto de las concentraciones de litio y probablemente será necesario reducir la dosis hasta alcanzar una concentración terapéutica estable. También se requiere una monitorización más estricta al suspender estos fármacos.
En cuanto a los diuréticos señala que cuando se utiliza cualquier diurético, las concentraciones de litio deben controlarse cuidadosamente:
- Los diuréticos tiazídicos y similares aumentan la reabsorción de sodio, lo que disminuye la eliminación del litio y eleva significativamente sus concentraciones en suero; esto es suficiente para que, en muchos casos, las concentraciones salgan del rango terapéutico. Se recomienda en estos casos reducir la dosis de litio y monitorizar los niveles séricos para ajustar la dosis del mismo. En la revisión australiana se indica que como regla general, se suele reducir la dosis de litio a la mitad y luego se ajusta gradualmente aunque hay profesionales que evitan por completo los diuréticos tiazídicos.
- Otros diuréticos, como las metilxantinas osmóticas (teofilina), los diuréticos de asa (furosemida) y los ahorradores de potasio (espironolactona), también pueden alterar las concentraciones de litio.
- En el caso de precisarse un diurético se recomienda la amilorida porque bloquea la entrada de litio a través del canal de sodio epitelial en el túbulo colector. Esto reduce la acumulación de litio y puede mejorar la función renal en pacientes sometidos a tratamiento a largo plazo.
También los autores de un documento de consenso(13) más reciente sobre el uso del litio para el TB establecen que si es necesario el uso de un diurético se recomienda la amilorida debido a su mecanismo de acción que reduce la acumulación de litio y mejora la función renal en el tratamiento a largo plazo.
La utilizar la herramienta de interacciones farmacológicas de UpToDate para comprobar la interacción entre clortalidona, hidroclorotiazida o indapamida (los diuréticos tiazídicos o similares mencionados en las GPC y los sumarios de evidencia) y el litio, se identifica para todos los diuréticos una interacción de riesgo D (gravedad: moderada) que implicaría considerar la modificación del tratamiento.
Respecto al manejo del paciente se describe que se debería iniciar el tratamiento con litio a una dosis menor en pacientes que usan diuréticos tiazídicos y similares. Y en pacientes que ya toman litio y que inician el tratamiento con estos diuréticos, se debería reducir la dosis de litio debido a la posibilidad de que la pérdida de sodio inducida por los diuréticos aumente las concentraciones séricas de litio. Además se menciona la necesidad de monitorizar estrechamente los niveles séricos de litio durante el tiempo que dure la administración concomitante con diuréticos tiazídicos y similares.
Detalla UpToDate que:
- Datos limitados demuestran aumentos (aproximadamente del 20 %) en las concentraciones séricas de litio dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento con hidroclorotiazida y que se han observado resultados similares con otros diuréticos similares (entre ellos clortalidona e indapamida).
- Se han notificado casos de toxicidad por litio (en ocasiones grave) entre 1 y 6 semanas después de la adición de hidroclorotiazida (sola o en combinación con un diurético ahorrador de potasio) al tratamiento con litio.
- La información para la prescripción de litio recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas en pacientes que toman diuréticos similares a las tiazidas, o reducir la dosis de litio si se inicia el tratamiento con estos diuréticos. También se debe monitorizar la concentración sérica de litio durante el uso concomitante.
- Algunas fichas técnicas internacionales indican que esta combinación está contraindicada.
- El mecanismo de esta interacción probablemente se deba a que las tiazidas y los diuréticos similares a las tiazidas aumentan la reabsorción tubular proximal de litio, lo que conlleva un aumento de su concentración sérica.
Al realizar la misma consulta en la herramienta de interacciones farmacológicas de Micromedex también se revela una interacción entre el litio y cualquiera de los diuréticos catalogada como importante. En cuanto al manejo clínico de los pacientes se plantea en este caso que, si es necesario el uso concomitante de litio con clortalidona o hidroclorotiazida, se reduzca la dosis inicial de litio o se inicie el tratamiento con litio a dosis más bajas, ajustando las dosis gradualmente hasta alcanzar la respuesta clínica. También se señala la necesidad de monitorizar frecuentemente los niveles séricos de litio y la aparición de signos y síntomas de toxicidad por litio. Según esta herramienta no se recomienda la administración conjunta de indapamida y litio ya que puede aumentar considerablemente el riesgo de toxicidad por litio.
En cuanto a amilorida, la interacción entre este diurético y el litio según la herramienta de interacciones de UpToDate es de riego C (gravedad: leve), lo cual implica que se ha de considerar la monitorización las concentraciones y los efectos del litio cuando se combina con diuréticos ahorradores de potasio debido a que estos puede alterar (incrementar o disminuir) sus concentraciones séricas.
La interacción entre amilorida y litio es considerada moderada en la herramienta de interacciones de Micromedex indicando que se han de controlar los niveles séricos de litio durante los primeros cinco a siete días tras iniciar o suspender la amilorida y periódicamente después y que puede ser necesario ajustar la dosis de litio durante el tratamiento concomitante con amilorida.
También se han consultado las posibles interacciones entre amiloride y el resto de fármacos que toma el paciente (ARA-II y calcioantagonista) y se comprueba, en ambas herramientas, que la asociación de amilorida y ARA-II incrementa el riesgo de hiperpotasemia (riesgo de interacción C según UpToDate e interacción de gravedad moderada según Micromedex).
Decir que en las GPC y sumarios de evidencias revisados amilorida no es un fármaco antihipertensivo de primera línea; se considera su uso en pacientes con HTA resistente (mal control a pesar de tratamiento con tres fármacos a dosis plena) en los que el fármaco de elección (un antagonista del receptor de mineralocorticoide, habitualmente espironolactona) no es una opción debido a sus efectos adversos(1,3,9,14).
En el sumario de evidencia de UpToDate sobre la farmacología, administración y efectos adversos del litio en adultos con TB(15) se hace referencia a las interacciones farmacológicas que ocurren con él y entre ellas se incluyen las que se producen con algunos fármacos antihipertensivos:
- Aumentan la concentración de litio: Diuréticos tiazídicos, IECA
- Disminuyen la concentración de litio: Diuréticos ahorradores de potasio
- Pueden aumentar o disminuir la concentración de litio: Diuréticos de asa; Bloqueadores de los canales de calcio.
El autor del sumario especifica que estos medicamentos no están contraindicados en pacientes que toman litio pero es fundamental controlar estrechamente los niveles de litio si el paciente inicia tratamiento con alguno de estos medicamentos.
En la misma línea, una revisión narrativa(16) sobre el uso de antihipertensivos en pacientes con TB en tratamiento con litio describía el mecanismo de interacción con el litio de los distintos grupo farmacológicos y concluía que, en general, en pacientes hipertensos con TB tratados con litio, la prescripción de antihipertensivos exige una monitorización estricta de su estado clínico, así como un control riguroso de los niveles de litio. Se recomendaba vigilar los síntomas de intoxicación por litio, especialmente al introducir diuréticos e inhibidores del sistema renina-angiotensina (IECA y ARA-II), y las recaídas del TB si se utilizan bloqueadores de los canales de calcio.
Comentar, por último, que también se han revisado recientes GPC(17-23) sobre el manejo del paciente con TB sin encontrar en ellas información sobre el manejo específico del paciente en tratamiento con litio que precisa medicación antihipertensiva.
