[En marzo de 2025 el Boletín del Comité de Medicamentos de Uso Humano publicó una extensión de la indicación de Stelara (ustekinumab) añadiendo entre las indicaciones la Enfermedad de Crohn (EC) pediátrica. Se indica que “Stelara está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave en pacientes pediátricos de al menos 40 kg de peso, que hayan tenido una respuesta inadecuada o hayan mostrado intolerancia al tratamiento convencional o biológico.”
Las fichas técnicas que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios de los productos de ustekinumab autorizados a partir de marzo de 2025 (Usymro [en todas sus presentaciones] ; Otulfi 45-90 mg) ya incorporan la EC pediátrica entre las indicaciones terapéuticas.]
Tras la búsqueda realizada se establece que la evidencia disponible, aunque limitada y basada casi exclusivamente en estudios observacionales, sugiere que ustekinumab es una opción eficaz en niños con EC que no ha respondido al tratamiento con fármacos biológicos de primera línea. También parece ser seguro pero se consideran necesarios estudios a largo plazo que confirmen un aceptable perfil de seguridad.
Se ha identificado una guía de práctica clínica (GPC) de 2021 sobre el manejo médico de la EC pediátrica(1) en la que encontramos como recomendación que en pacientes que no logran alcanzar o mantener la remisión clínica con inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF), a pesar de la optimización de la dosis de anti-TNF y el uso de inmunomoduladores, se puede considerar el uso de ustekinumab o vedolizumab. (Nivel de evidencia: Adultos: 1; Niños: 4)*
Como recomendaciones prácticas respecto al uso de ustekinumab se describe que la primera dosis se administra generalmente por vía intravenosa y es de 6 mg/kg, redondeada a 130 mg (máximo 520 mg). La administración subcutánea comienza en la semana 8 y los niños deberían recibir una dosis ajustada a la superficie corporal cada 8 semanas. El beneficio clínico puede observarse a partir de las 8 semanas posteriores a la inducción intravenosa. También se indica que el perfil de seguridad de ustekinumab en adultos y en los limitados estudios pediátricos es muy bueno y que la inmunogenicidad de ustekinumab es baja y, aunque no se ha evaluado en ensayos clínicos prospectivos, la administración concomitante de un inmunomodulador no parece influir en la eficacia ni en la durabilidad de la respuesta. Añade que las concentraciones valle objetivo de ustekinumab aún no se han establecido con precisión.
Una GPC canadiense de 2019 sobre el tratamiento médico de la EC luminal pediátrica(2), en pacientes con EC moderada a grave que no logran alcanzar o mantener la remisión clínica con terapia anti-TNF, sugería la utilización de ustekinumab para inducir y mantener la remisión clínica (Recomendación GRADE condicional; evidencia de calidad moderada para la inducción y de baja calidad para el mantenimiento)*. Señala al respecto que, basándose en la evidencia de eficacia en adultos y la seguridad reportada en pacientes pediátricos con psoriasis en placas, el grupo de consenso recomendaba, con reservas (debido ala falta de ensayos clínicos aleatorizados en pacientes pediátricos con EC y en la modesta magnitud del efecto observada en los ensayos en adultos), el uso de ustekinumab en pacientes que no respondieron al tratamiento con anti-TNF.
En ambas guías se hace referencia a los datos de seguridad y eficacia de ustekinumab reportados por un ensayo clínico aleatorio (ECA) sobre pacientes adolescentes (12-17 años) con psoriasis(3).
Comentar que en un reciente posicionamiento de la American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition sobre la monitorización terapéutica de fármacos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) pediátrica(4) se menciona que se necesitan estudios futuros para optimizar el tratamiento con ustekinumab y determinar el papel de la monitorización terapéutica de fármacos pero que, por el momento, con base en la evidencia disponible, se recomienda provisionalmente alcanzar concentraciones de ustekinumab de al menos 28 μg/ml en la semana 2, al menos 19 μg/ml en la semana 4 y al menos 7 μg/ml en la semana 8.
Los sumarios de evidencia de UpToDate(5) y Dynamed(6) sobre el manejo de la EC en niños plantean que, aunque su uso está fuera de indicación, en niños con EC refractaria a los agentes anti-TNF se pueden utilizar otras terapias biológicas, como ustekinumab, para la inducción o el mantenimiento de la remisión.
En el sumario de UpToDate(5) se indica que entre los fármacos anti-IL-23 disponibles ustekinumab suele ser el primer fármaco que se prueba tras el fracaso del tratamiento anti-TNF, ya que estudios observacionales sugieren que a menudo es eficaz en niños con EC que no responden a este tratamiento.
Entre los estudios que cita el sumario destaca una serie de casos retrospectiva(7) que evaluó el uso de ustekinumab en 101 pacientes pediátricos con EC refractaria a las terapias anti-TNF. La mediana de edad de los niños fue de 15,4 años (rango intercuartílico [RIC] 12,7-17,2) y una mediana de seguimiento de 7,4 meses (RIC 5,6-11,8). La tasa de respuesta sin corticosteroides ni nutrición enteral exclusiva según el análisis por intención de tratar en la semana 12 fue del 72,9 % (n =74; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 61,9-81,7). Se observó remisión clínica en 30 de los 74 pacientes tanto en la semana 12 como en la 52 (40,5 %; IC del 95 %, 30,1-51,9). Se notificaron siete eventos adversos (EA) menores probablemente relacionados con ustekinumab. Para los autores, los resultados sugieren que ustekinumab es probablemente una opción de tratamiento adecuada para pacientes pediátricos con EC que no han respondido a la terapia anti-TNF aunque se necesitan ECA y estudios prospectivos en la práctica clínica real para confirmar estos resultados.
El sumario también cita una revisión sistemática(8) en la que se incluyeron once estudios (10 observacionales y un ECA de fase 1(9)), con un total de 370 pacientes (n = 326 niños con EC). En niños con EC se alcanzó la remisión clínica con ustekinumab en el 18,2 %-42,0 % de los pacientes a las 8-16 semanas; en la terapia de mantenimiento, las tasas de remisión oscilaron entre el 30,3 % y el 66,67 % al cabo de 1 año. Las tasas de remisión clínica agrupadas fueron del 34 % (73/204) a las 8-16 semanas y del 46 % (60/129) al cabo de 1 año. Ocho estudios reportaron cero EA y los otros tres notificaron tasas de EA del 4,5 % al 20,0 %. Se notificaron EA graves en el 3,5 % (13/370) de los pacientes y el tratamiento con ustekinumab se interrumpió en el 1,4 % (5/370) de los pacientes debido a EA. Los efectos adversos más comunes fueron infección de las vías respiratorias, seguida de cefalea.
Tras la búsqueda en las bases de datos de estudios se localiza además otra revisión sistemática(10) publicada en 2025 y con objetivo de analizar la eficacia y seguridad ustekinumab a largo plazo en la población pediátrica. Se incluyeron 11 estudios observacionales que analizaron a 444 pacientes pediátricos con EII (346 con diagnóstico de EC). Las tasas de remisión oscilaron entre el 47 % en la semana 16, el 57 %-59 % en la semana 26 y 40 %-64 % en la semana 52, alcanzando entre el 30 % y el 90 % al final del periodo de seguimiento. Para los autores esta heterogeneidad podría deberse a diferencias en el diseño de los estudios, las muestras de población y las estrategias de dosificación empleadas. Se notificaron EA, como empeoramiento de la psoriasis, reacciones cutáneas y neurológicas, infecciones, elevación de las transaminasas y linfopenia. Los EA graves fueron poco frecuentes, aunque se notificaron casos de anafilaxia y un fallecimiento por diarrea aguda. Los autores concluyen que ustekinumab muestra resultados clínicos y de laboratorio prometedores en la EII pediátrica, pero, sin embargo, se considera fundamental realizar estudios a largo plazo para consolidar la evidencia sobre las tasas de remisión y los EA.
Encontramos también la publicación de la extensión a largo plazo del ECA UniStar de fase 1 sobre eficacia, farmacocinética, seguridad e inmunogenicidad de ustekinumab citado arriba(9). En este estudio de extensión(11), el 41,2 % (14/34) de los pacientes que continuaron con ustekinumab mantuvieron la remisión en la semana 48. Hasta la semana 240 de seguimiento, los EA más frecuentes fueron infecciones (n = 28) y trastornos gastrointestinales (n = 26). El EA grave más frecuente fue el empeoramiento de la EC (n = 6). Solo un paciente presentó anticuerpos detectables contra ustekinumab.
Admás se identifican varios estudios observacionales(12-16), no incluidos en las revisiones sistemáticas por su reciente publicación, en los que ustekinumab muestra ser una opción terapéutica eficaz y aparentemente segura para pacientes pediátricos con EC refractarios a anti-TNF. Destacamos, por su mayor tamaño muestral, una serie de casos retrospectiva(12) también con 101 pacientes incluidos. En este caso, la mediana de edad al inicio del tratamiento con ustekinumab fue de 16,4 años (RIC: 13,8-18,1) y la mediana del tiempo de seguimiento con ustekinumab fue de 16,6 meses (RIC 8,71-31,2). Catorce (14 %) de los pacientes no habían recibido tratamiento biológico previo al uso de ustekinumab. Cincuenta y nueve (80 %) de los pacientes con seguimiento al año se encontraban en remisión clínica sin esteroides; entre los pacientes sin tratamiento biológico previo, el 86 % alcanzó la remisión clínica y sin esteroides al año. Un total de siete pacientes (6,9 %) experimentaron un evento adverso durante el tratamiento con ustekinumab tras 7,3 meses (RIC: 1,9-11,2); ninguno de los eventos adversos requirió la interrupción del tratamiento.
*Ver en el texto completo del documento.
