[La etnia Han es la mayoritaria en China y también constituye el grupo étnico más numeroso a nivel mundial].
La revisión realizada indica que ante un paciente de ascendencia china (y otras poblaciones asiáticas y africanas) debería valorarse la determinación del alelo HLA-B*58:01 antes de iniciar un tratamiento con alopurinol, por haberse asociado su presencia con un mayor riesgo de reacciones cutáneas graves relacionadas con este fármaco. En los pacientes portadores sería preferible utilizar otros hipouricemiantes. En caso de tratarse de un paciente de una raza de riesgo en el que no se conoce su genotipo, antes de instaurar este tratamiento, debería realizarse un cuidados balance entre los riesgos y beneficios.
Según la ficha técnica consultada de alopurinol(1), este no debe iniciarse en los pacientes portadores conocidos del alelo HLA-B * 5801, a menos que no existan otras opciones terapéuticas aceptables y los beneficios potenciales superen los posibles riesgos.
La ficha explica que la frecuencia de este alelo es variable según la raza y su presencia se asocia con el riesgo de desarrollar el síndrome de hipersensibilidad (también conocido como síndrome DRESS) y el síndrome de Stevens Johnson (SSJ)/ Necrólisis epidérmica tóxica (NET) relacionado con alopurinol. Dicho alelo está presenta hasta en un 20% de la población china Han, entre un 8-15% de la población tailandesa, sobre un 12% de la población coreana y entre un 1-2% en individuos de origen japonés o europeo. Por ello recomienda considerar la detección del alelo antes de iniciar el tratamiento con alopurinol en subgrupos de pacientes en los que se sabe que su prevalencia es alta.
Añade que en aquellos pacientes con ascendencia china Han, tailandesa o coreana, en los que la determinación del genotipo de HLA-B*5801 no esté disponible se deben evaluar detenidamente los beneficios y considerar si superan los posibles riesgos mayores antes de iniciar el tratamiento.
No obstante señala que el SSJ/NET también puede aparecer en pacientes con HLA-B*5801 negativo, independientemente de su origen étnico.
Tal como recoge la base de datos de biomarcadores farmacogenómicos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, la prueba de detección del biomarcador HLA-B*58:01 se encuentra disponible en la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud para estos pacientes de mayor riesgo.
La guía de práctica clínica (GPC) de gota de la Sociedad Española de Reumatología(2) ya en 2020 reconocía que en las poblaciones con alta frecuencia del alelo (como la etnia Han) el tipaje del alelo HLA-B58 podría ser coste-efectivo y recomendaba evitar la prescripción de alopurinol en aquellos pacientes con enfermedad renal crónica en los que se sabía que el alelo estaba presente (por ejemplo trasplantados o en programa de trasplante) (recomendación grado C*).
Esta información se encuentra en línea con la identificada fuera de nuestro contexto sanitario.
En la evaluación del fármaco disponible en UpToDate(3) se indica que se considere la detección del aleo HLA-B*5801 antes de empezar el tratamiento con alopurinol en los pacientes con un alto riesgo de reacciones cutáneas adversas graves (por ej. pacientes del sudeste asiático [como coreanos, chinos Han o tailandeses] o de ascendencia africana) y se evite su uso en aquellos pacientes que lo portan. Explica que la presencia de este alelo se asocia fuertemente con la aparición de reacciones adversas cutáneas graves, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y poblaciones asiáticas.
La evaluación realizada por Micromedex(4) comenta que la frecuencia de este alelo, que se asocia con un mayor riesgo de síndrome de hipersensibilidad al alopurinol, es mayor en poblaciones africanas, asiáticas (chinos Han, coreanos y tailandeses) y descendientes de nativos hawaianos o de las islas del pacífico. Sugiere que se realice la detección de este alelo en estas poblaciones antes del inicio del tratamiento. También recomienda que no se use en portadores, a menos que los beneficios superen los riesgos.
Los sumarios de evidencia (SE) sobre la gota de BMJ Best Practice(5) y DynaMed(6,7) también recomiendan considerar la posibilidad de realizar un cribado de HLA-B*5801 antes de iniciar el tratamiento con alopurinol en los pacientes de las razas con una mayor prevalencia del mismo.
Los autores del SE de UpToDate(8) comentan que ellos realizan el cribado si identifican que el paciente pertenece a una de estas etnias con mayor prevalencia del alelo. En los portadores conocidos no usan el alopurinol. Cuando no pueden realizar la prueba en estos pacientes usan el alopurinol según las pautas habituales, tomando las precauciones adecuadas según la función renal del paciente, el riesgo potencial de reacciones adversas y otras comorbilidades; además informan a los pacientes de la importancia de suspender el fármaco de forma inmediata en caso de aparición de un sarpullido u otros signos de una posible reacción adversa.
En relación con este alelo, el sumario también explica que los chinos Han, los tailandeses y los pacientes con enfermedad renal de ascendencia coreana, constituyen las principales poblaciones de alto riesgo para desarrollar reacciones adversas cutáneas graves en respuesta al alopurinol. Señala además que el HLA-B*5801 es más de cinco veces más frecuente entre los afroamericanos que entre los estadounidenses blancos e hispanos, lo que concuerda con el riesgo tres veces mayor de reacción adversa cutánea grave entre los afroamericanos en comparación con los estadounidenses blancos.
En la tabla 5b del material suplemetario de una GPC del grupo de trabajo holandés de farmacogenética(9) se muestra la frecuencia de portadores del alelo HLA-B*58:01 en las diversas razas. Esta es del 4,6-31% en la población china.
La guía menciona que el valor predictivo positivo para el desarrollo de una reacción cutánea grave inducida por alopurinol es del 1,6-2,0% en los portadores de este gen, aumentando al 8-18% en los que tienen insuficiencia renal crónica. Para generar la respuesta inmune solo son precisas pequeñas cantidades del alelo, por lo que el riesgo está aumentado tanto en heterocigotos como homocigotos.
En el material complementario (ver tabla 15c) comenta que en los chinos Han (20 % de portadores), el número necesario a genotipar para excluir una reacción adversa cutánea grave sería de 333 sujetos.
Este grupo de trabajo holandés aconseja que antes (o justo antes) de iniciar un tratamiento con alopurinol en un paciente se valore el genotipado de este alelo, independientemente de su raza. Aunque señala que, debido al bajo valor predictivo positivo de que un portador desarrolle una reacción cutánea grave, el uso masivo de genotipado podría llevar a negar el tratamiento con alopurinol a muchos pacientes que no desarrollarían reacciones graves, la guía recomienda utilizar otras alternativas de tratamiento en los portadores del alelo HLA-B*58:01. Aún así, también contempla en los portadores, como otra opción a valorar, una prueba con un tratamiento de inducción de tolerancia de alopurinol (ver en tabla 2).
Entre las GPC extranjeras específicas de gota consideramos relevantes la del American College of Rheumatology (ACR)(10) y otras asiáticas(11-13).
- EL ACR(10), hace una recomendación condicional, basada en evidencia de certeza muy baja*, para la detección del alelo HLA-B*58:01 para pacientes con ascendencia del sudeste asiático (como chinos Han, coreanos y tailandeses) y afroamericanos. Para otras poblaciones su recomendación, también condicional*, es en contra. Según la guía la prevalencia del alelo es del 7,4% entre chinos Han, coreanos y tailandeses, 3,8% entre afroamericanos y 0,7% entre blancos e hispanos. Comenta que los pacientes asiáticos y afroamericanos que toman alopurinol tienen un riesgo 3 veces mayor que los de raza blanca de presentar un síndrome de hipersensibilidad asociado al alopurinol y añade que se ha reportado que la detección de este alelo resulta coste-efectiva en dichas poblaciones. Aunque no habla de un manejo especial en los portadores de este alelo, sí que hace una recomendación condicional* para que se realice una desensibilización al alopurinol antes de instaurar el tratamiento en aquellos pacientes que han presentado una respuesta alérgica previa al mismo y que no pueden ser tratados con otros agentes hipouricemiantes orales
- La Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology(11) sugiere realizar la determinación del alelo antes de iniciar un tratamiento con alopurinol en aquellas poblaciones en las que su prevalencia es ≥5% (recomendación débil, certeza de la evidencia muy baja*). Los autores refieren que esta determinación solo resulta coste-efectiva en poblaciones con una prevalencia suficientemente alta del alelo, en áreas con acceso a pruebas genéticas asequibles y cuando se dispone medicamentos alternativos y económicos para quienes dan positivo. En cuanto al uso de alopurinol en estos pacientes, no hace una recomendación a favor ni en contra de flebuxostat sobre alopurinol en las poblaciones con una alta prevalencia del alelo (recomendación débil, certeza de la evidencia baja*).
- Tampoco otras GPC chinas(12,13), a pesar de reconocer que las poblaciones asiáticas, por su prevalencia del alelo, tienen un mayor riesgo de reacciones alérgicas al alopurinol, no hace ninguna recomendación especial sobre el uso de alopurinol en población general y lo incluye entre los tratamientos de primera línea. Sin embargo, por aumentar aún más el riesgo, ya no lo considera de primera línea en los pacientes con insuficiencia renal crónica estadio 3-4 y lo considera contraindicado en estadio 5.
*Consultar grados de recomendación y niveles de evidencia en los documentos citados.
