Puntos clavePrincipales protagonistas de las intoxicaciones agudas en los años 50-60; actualmente su incidencia epidemiológica es baja, siendo lo más frecuente la ingesta voluntaria del antiepiléptico fenobarbital. Son fármacos hipnosedantes derivados del ácido barbitúrico, que ejercen su acción depresora en el sistema nervioso central (SNC) al potenciar la acción inhibitoria del ácido gaba-aminobutírico (GABA- principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro), mediada por la entrada de cloro en la neurona postsináptica y disminución de la neurotransmisión excitatoria mediada por el glutamato. Actúan también sobre la formación reticular del tronco cerebral con disminución del nivel de conciencia generalizada, aunque a veces con focalidad, hasta llegar al coma. Se ha de tener en cuenta que el alcohol y otros hipnosedantes (fundamentalmente las benzodiacepinas) potencian la acción de los barbitúricos.
Todos los barbitúricos son similares farmacológicamente y difieren sólo en la velocidad de comienzo y duración de su acción (tabla 1).
| Tabla 1. Clasificación de los barbitúricos. Varias cadenas laterales influencian la liposolubilidad, potencia y la tasa de eliminación. La potencia de cada droga es función de la constante de ionización y del grado de liposolubilidad. A mayor liposolubilidad (conlleva un predominio de metabolización hepática) mayor potencia y a pH plasmático más bajo mayor entrada de la forma ionizada en el cerebro | |||
| Acción ultracorta (menos de 3 horas) | Acción corta(+) (2-3 horas) | Acción media (3-6 horas) | Acción prolongada (6-12 horas) |
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| Dosis tóxica:1 gr. | Dosis tóxica: 3 gr. | Dosis tóxica:2-3 gr. | Dosis tóxica: entre 5 y 10 gramos |
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Muy liposolubles. Distribu- ción rápida por el SNC y posterior al resto de tejidos Uso: Anestésicos |
Liposolubilidad intermedia Uso: Hipnosedantes |
Liposolubilidad intermedia Uso: Hipnosedantes |
Poco liposolubles Uso: Anticonvulsivantes |
Las acciones fisiopatológicas y las manifestaciones clínicas se exponen en las tablas 2 y 3. Estas últimas dependen del tipo de barbitúrico y de las dosis absorbida. Se ha de tener también en cuenta la tolerancia (sobre todo si el intoxicado ya está tomando el fármaco de forma regular porque es epiléptico o se trata de un alcohólico), puesto que posibilita que dosis consideradas como tóxicas, tengan poca traducción clínica. Los barbitúricos de acción rápida se manifiestan clínicamente a los 15-30 minutos, con un pico máximo a las 2-4 horas. Los de acción media y prolongada pueden tardar entre 1-2 horas, con un pico a las 6-18 horas.
| Acción fisiopatológica | Manifestaciones clínicas en la intoxicación leve |
|---|---|
| Depresión poco profunda del SNC y centro respiratorio (en general la depresión respiratoria es paralela a la del SNC) | Lenguaje confuso, ataxia, incoordinación (síndrome similar al de la intoxicación alcohólica) |
| Reducción de la actividad intestinal | Ileo |
| Necrosis epidérmica y en glándulas sudoríparas | Lesiones ampollosas en puntos de presión. Son pequeñas áreas de epidermiólisis que aparecen de forma precoz y preferentemente en glúteos, muslos y rodillas, en hasta un 6% de los casos, pero que no son específicas de esta intoxicación ya que se pueden observar también en sobredosis de benzodiacepinas, antidepresivos cíclicos, metadona y monóxido de carbono. |
| Tabla 3. Acciones fisiopatológicas y su correlato clínico en la intoxicación grave. Las muertes precoces son debidas a parada respiratoria y colapso cardiovascular, mientras que las tardías son debidas a neumonía por broncoaspiración (la complicación más frecuente y la mayor causa de morbimortalidad), edema cerebral, fracaso renal y fallo multiorgánico. | |
| Acción fisiopatológica | Manifestaciones clínicas en la intoxicación moderada-grave |
|---|---|
| Depresión profunda del SNC y centro respiratorio |
Depresión marcada del nivel de conciencia. Grados:
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Descenso de la actividad adrenérgica con caída de las resistencias vasculares sistémicas. Hipoxia y acidosis respiratoria que contribuye a la depresión cardiovascular |
Hipotensión arterial Shock vasopléjico |
| Depresión actividad muscular (miocárdica y esquelética) | Shock cardiogénico |
| Por efecto de la hipoperfusión o de la hipoxia la permeabilidad capilar puede estar alterada. | Edema pulmonar no-cardiogénico |
| Insuficiencia renal aguda (prerrenal): como consecuencia de hipotensión y/o shock, e incluso como efecto secundario de una rabdomiólisis desencadenada por compresión muscular en un estado de coma prolongado | Progreso a insuficiencia renal aguda establecida |
| Pérdida de la actividad autonómica y disminución global de la actividad muscular. |
Hipotermia (por afectación del centro termorregulador) Es un signo de mal pronóstico. |
El diagnóstico es clínico. Las variables a considerar, a) tiempo desde ingesta, b) tipo de barbitúrico, c) dosis absorbida y d) tolerancia, aconsejan que la toma de decisiones terapéuticas se haga más en base a las manifestaciones clínicas que a la analítica, cuyo principal valor es corroborar el diagnóstico.
Barbituremia (criterio analítico). Barbitúricos de acción corta o intermedia: las intoxicaciones leves o de mediana gravedad suelen cursar con niveles entre 10 y 20 mg/L, y las muy graves o potencialmente mortales por encima de los 40-50 mg/L. Los niveles terapéuticos de fenobarbital están entre 15 y 40 mg/L. Las intoxicaciones leves o de mediana gravedad suelen cursar con niveles entre 50 75 mg/L y las graves con niveles iguales o superiores a 90-100 mg/L.
Los barbitúricos no dañan directamente el SNC, a no ser que coexistan situaciones de hipoxia o shock, por lo tanto existe un potencial de total recuperación con una adecuada terapia de soporte general, descontaminación digestiva e hidratación que puede ser realizada en Urgencias, en aquellos casos de intoxicación leve. Se deben monitorizar las constantes habituales y colocar una vía venosa central para medir PVC, que ha de ser la guía para el aporte de fluidos.
Por la capacidad que tienen los barbitúricos de enlentecer el tránsito intestinal, el lavado gástrico puede indicarse dentro de las primeras 6-8 horas desde la ingesta del tóxico. El carbón activado (CA) es muy eficaz y dosis múltiples incrementan la eliminación del fenobarbital entre un 50-80%. Si realiza un lavado, antes de retirar la sonda introduzca el carbón (25-50 gramos). En casos graves, administre 2-3 dosis adicionales de CA (25 gramos) a las 3, 6 y 12 horas y asocie un catártico (sulfato sódico: 30 gramos). Se debe vigilar la retención gástrica del CA vaciando el estómago antes de cada nueva dosis. La inducción del vómito con eméticos (jarabe de ipecacuana) está contraindicada.
Los pacientes a quienes se vaya a realizar un lavado gástrico, requerirán aislamiento de la vía aérea cuando el reflejo de la tos está ausente o si hay dudas acerca de la adecuación de su mecánica respiratoria. Recuerde este axioma:"si no se puede realizar un lavado gástrico en condiciones de seguridad, es mejor abstenerse".
En todos los casos de intoxicación severa. Medidas de soporte de las funciones vitales (A,B,C), estabilizando la vía aérea y la respiración con intubación y conexión a ventilación mecánica en situación de depresión respiratoria, cianosis o shock. Hay que monitorizar los gases arteriales para mantener una PaO2> 80 mmHg (SaO2> 94%) y realizar un tratamiento adecuado de la hipotermia, si está presente.
Recuerde que es multifactorial (tabla 3). Inicie el aporte de fluidos i.v (fisiológico, expansores plasmáticos). En función de los valores de PVC (idealmente entre 6-8 cm de H2O) insista con el aporte de volumen y/o utilice fármacos vasoactivos para alcanzar presiones sistólicas superiores a 90 mmHg, vigilando si con ese nivel tensional la respuesta diurética es apropiada (< de 100 ml/hora).
La eliminación de fenobarbital (acción prolongada), un fármaco con un relativamente bajo pKa (7.24), puede ser aumentada, entre 5 y 10 veces, mediante la alcalinización de la orina (mantener un pH urinario entre 7,5 -8,0) con bicarbonato sódico (tabla 4). Como ya se ha indicado en relación con la hipotensión, antes de aplicar la pauta de alcalinización es necesario haber restablecido una volemia y diuresis adecuadas.
| Tabla 4. Pauta propuesta para realizar alcalinización urinaria. El túbulo renal permite la reabsorción de la mayor parte de drogas liposolubles y resulta sólo permeable para la droga no disociada. La alcalinización del pH urinario aumentará la cantidad de fármaco ionizado y favorece una mayor depuración del tóxico por vía renal. | |
| Alcalinización urinaria Objetivo: conseguir pH urinario entre 7,5-8,0 |
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La gravedad de la intoxicación (criterios clínicos, tabla 3) corroborada por la barbituremia (criterio analítico), permitirán indicar una técnica de depuración extrarrenal (tabla 5). Pero tenga en cuenta que esto es necesario en muy pocas ocasiones, especialmente si se trata de individuos jóvenes, con buen estado de salud previo y, muy en particular, si ya tenían inducción enzimática.
| Tabla 5. Indicaciones de depuración extarrenal o artificial en las intoxicaciones por barbitúricos. HD = hemodiálisis; HP = hemoperfusión. Los barbitúricos de acción ultracorta o corta tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (UPP), que es igual o superior al 50%, y un Vd aparente intermedio (>1L/kg pero inferior a 7-8 L/Kg) y estas características farmacocinéticas explican que la técnica de depuración efectiva sea únicamente la HP. Para los barbitúricos de acción media no está bien establecido ni la UPP ni el Vd, por lo que la prudencia aconseja incluirlos con el grupo anterior. En los barbitúricos de acción prolongada, la UPP es baja, igual o inferior al 45% (barbital 25%) y tienen un Vd aparente también bajo (0,5-0,6 L/Kg), por lo que, si existen criterios de depuración extrarrenal, la técnica de elección será la HD. | ||||
| Tóxico | Concentración plasmática | Tipo de diuresis | Concentración plasmática | Tipo de depuración artificial |
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| Barbitúricos de acción ultracorta, corta y media | 10-30 | No procede | > 45-50 mg/L | HP |
| Acción larga o prolongada | > 70 mg/L | Diuresis forzada y alcalinización de la orina | = ó >100 mg/L | HD (HP sólo como alternativa) |
El ácido barbitúrico se obtiene por la combinación de urea y ácido malónico. El compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posición 5 da lugar a otros compuestos con actividades sedantes e hipnóticas. Todos ellos se absorben rápidamente en el tubo digestivo, excepto los de acción ultracorta. Su velocidad de absorción depende del pH gástrico (a presencia de alimentos en el estómago disminuye la velocidad de absorción) e intestinal, del pKa del barbitúrico (es alcalino, entre 7.2 y 8.5.) y del grado de solubilidad. Por la gran liposolubilidad de su forma no ionizada atraviesan bien las membranas biológicas. Aparecen niveles en sangre y los primeros síntomas unos 30 minutos después de la ingestión y se alcanza su pico y efecto máximo a las 4 horas. La unión a proteínas plasmáticas es alta, igual o superior al 50%, para los de acción ultracorta y corta. No está bien establecida para los de acción media, y para los de acción prolongada es igual o inferior al 50%.
El volumen de distribución aparente (Vd) oscila entre 0,6 l/kg para el fenobarbital y 2,6 l/kg para el tiopental. El tiempo de semivida (t1/2) se afecta por las dosis tóxicas, debido a la inducción enzimática producida. La eliminación depende del grado de liposolubilidad. Los de acción corta (muy liposolubles) se metabolizan en el hígado induciendo al sistema microsomal P450 (oxidación) y la conjugación mediante glucoronización, antes de ser excretados por el riñón. Los de acción prolongada como el fenobarbital (poco liposolubles) son excretados por la orina sin grandes modificaciones, incrementándose su eliminación con la alcalinización urinaria.