Puntos claveLos salicilatos son fármacos con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas como resultado de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), que posibilita la síntesis de prostaglandinas y, mediadores de la inflamación. Constituyen un grupo de compuestos derivados del ácido salicílico: aspirina ® o ácido acetilsalicílico (el fármaco más importante del grupo), pero en nuestro país existen también otras sustancias comercializadas para uso oral o parenteral (acetilsalicilato de lisina, salicilato sódico, salsalato o ácido salicilsalicílico, diflunisal, etc), así como una amplia variedad de preparaciones tópicas a base de ácido salicílico o que pueden contener metil salicilato (aceite de gualteria), con las que se han descrito algunas intoxicaciones graves. La intoxicación es, hoy día, mucho menos frecuente que con paracetamol, reflejo de las actuales tendencias en la prescripción de aspirina y derivados (sobre todo tras haberlos asociado a síndrome de Reye). La descripción que se presenta a continuación hace referencia al ácido acetilsalicílico, pero los aspectos farmacocinéticos, clínicos y terapéuticos son también aplicables genéricamente al resto de los componentes de este grupo.
El mecanismo de toxicidad es múltiple, aunque la toxicidad de los salicilatos es fundamentalmente neurológica. Exponemos las manifestaciones clínicas en las tablas 1 a 3, relacionando cronología, fisiopatología y síndrome clínico. La edad del paciente (mayor riesgo en niños y ancianos) y, obviamente la dosis ingerida son los factores que más influyen en el cuadro clínico y en el pronóstico.
| Tabla 1. Manifestaciones clínicas relacionadas con la alteración fisiopatológica en una fase precoz. (*) Los efectos otorrinolaringológicos (tinnitus e hipoacusia) son síntomas muy precoces, de fisiopatología incierta. Su presencia no predice una mayor toxicidad posterior y su ausencia no excluye el diagnóstico. (**) La alcalosis respiratoria es el trastorno más habitual y precoz en las intoxicaciones leves o moderadas en el adulto. En los niños la alcalosis respiratoria puede ser transitoria de forma que la acidosis metabólica puede aparecer con mayor rapidez y frecuencia. | |||
| Cronología | Acción Fisiopatológica | Síndrome Clínico | |
|---|---|---|---|
| Fase precoz Toxicidad neurológica (fundamentalmente) | Estimulación directa del SNC | Alteraciones neurosensoriales |
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| Estimulación del centro respiratorio | Hiperventilación |
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| Tabla 2. Manifestaciones clínicas relacionadas con la alteración fisiopatológica en una fase posterior o en los casos más graves. Los efectos metabólicos son de gran trascendencia y dependen del equilibrio entre los efectos respiratorios (hiperventilación) y metabólicos (fosforilación oxidativa no acoplada). El resultado final es la aparición de acidosis metabólica, hipertemia, deshidratación grave e incluso rabdomiolisis. | |||
| Cronología | Acción Fisiopatológica | Síndrome Clínico | |
|---|---|---|---|
| Toxicidad metabólica | A) Compensación de la alcalosis respiratoria | Sistema buffer de la hemoglobina-oxihemoglobina. Excreción renal de bicarbonatos (pH urinario > 6), con pérdidas añadidas de Na; K y agua. |
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B) Inhibición de las dehidrogenasas del ciclo de Krebs (desacoplamiento fosforilación oxidativa mitocondrial: bloqueo del paso de ADP a ATP con aumento del consumo de oxígeno y disminución de la producción de anhídrido carbónico).Activación de la lipolísis. Debido a la mayor demanda metabólica se activa la gluconeogénesis hepática |
Pérdida efecto tampón del plasma. Acúmulo de ácidos inorgánicos. Acidosis láctica Incremento del metabolismo de ácidos grasos con formación de cuerpos cetónicos Aumento de la glucosa circulante |
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C) Actividad metabólica celular incrementada. Disipación de calor y energía por desacoplamiento fosforilación oxidativa, pero la depleción de ATP provoca incapacidad para la relajación fibras musculares. |
Generación de calor |
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| D) Descenso depósitos de glucógeno hepático | Hipoglucemia | La hipoglucemia puede explicar la aparición de convulsiones (especialmente en niños) | |
| Tabla 3. Manifestaciones clínicas relacionadas con la alteración fisiopatológica en una fase más tardía o en los casos más graves. Si la ventilación disminuye y el pH desciende, los salicilatos son rápidamente transportados al cerebro. A este efecto se han atribuido las muertes producidas tras iniciar la sedación para intubación orotraqueal. | |||
| Cronología | Acción Fisiopatológica | Síndrome Clínico | |
|---|---|---|---|
| Fase más tardía o en los casos más graves. Toxicidad multiorgánica | Depresión del SNC (concentraciones elevadas de salicilatos) | Somnolencia, estupor, coma. Pueden aparecer convulsiones e hipoventilación (acidosis mixta) | |
| Afectación pulmonar | Incremento permeabilidad capilar | Edema pulmonar no cardiogénico (*) | |
| Afectación cardiovascular | Taquicardia. Hipotensión. Arritmias. Shock hipovolémico. Anomalías ECG asociadas a hipopotasemia | ||
| Afectación renal |
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| Efectos hematológicos |
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Diátesis hemorrágica | |
(*) Fisiopatología no bien establecida, aunque se invoca una inhibición de prostaciclinas, cambios en la interacción vaso-plaquetas o influencia neurogénica.
La radiografía abdominal raramente puede ser de ayuda diagnóstica. Ocasionalmente pueden observarse o bien la radio-opacidad de comprimidos de disolución entérica o bien, a través de un sorbo de papilla baritada, un bezoar de pastillas intragástrico.
En el diagnóstico diferencial, deberán tenerse en cuenta dos posibles errores. En primer lugar, la aparición de hipertermia, con una alteración del estado mental y una acidosis metabólica (a pesar de ser compatible con una intoxicación aguda o crónica por salicílicos), especialmente en el anciano, puede etiquetarse erróneamente como patología infecciosa y retardarse el diagnóstico correcto. De igual forma, un cuadro clínico que curse con hiperventilación, cetoacidosis, hiperglucemia y coma puede confundirse con una diabetes descompensada.
La dosis tóxica por ingesta de AAS se estima en 150 mg/kg de peso (intoxicación leve). Entre 150 y 300 mg/kg, las manifestaciones serán moderadas y son muy graves las intoxicaciones con dosis superiores a 300 mg/kg (potencialmente mortales al superar los 500 mg/kg). Así pues aparece una toxicidad significativa en el adulto tras una sobreingesta de 16-18 gramos de aspirina en una toma única. Es importante conocer que el cálculo de la dosis ingerida no coincide necesariamente con la cantidad absorbida.
La salicilemia, que es relativamente fácil de obtener en la mayoría de los hospitales, confirma el diagnóstico pero es muy importante tener en cuenta las siguientes consideraciones:
Por tanto, para un correcto manejo del paciente, junto a la valoración clínica, debemos integrar el pH, equilibrio acido-base y la salicilemia y así establecer un pronóstico y guiar el tratamiento de los casos sintomáticos. Este proceder es mucho más fiable que atender sólo a una valoración basada en la dosis ingerida o estimada. Con la ayuda del nomograma de Done (ver anexo 1) se puede relacionar la gravedad de la intoxicación con la concentración plasmática frente al tiempo.
Se basa en medidas específicas de descontaminación digestiva y alcalinización de la orina, además de corrección de las diselectrolitemias y rehidratación, que pueden ser realizadas en el área de urgencias ya que es excepcional que la intoxicación salicílica precise maniobras de reanimación en la atención inicial. Las manifestaciones de máxima gravedad son menos frecuentes y aparecen, en general, en el curso evolutivo de la intoxicación.
En la ingesta reciente se debe practicar lavado gástrico y dar carbón activado (25 gramos), antes de retirar la SNG. Este intervalo puede prolongarse varias horas debido al retraso habitual en la absorción de la aspirina en sobredosis o en el caso de haber ingerido tabletas de cubierta entérica.
El carbón es muy eficaz "in vitro" para absorber el ácido salicílico, pero en humanos la eficacia se reduce bastante, por lo que se recomienda dar dosis múltiples en casos graves y para evitar la desadsorción y, siempre, en caso de ingesta de comprimidos entéricos. Con este proceder se debe asociar un catártico. En niños el carbón activado puede mezclarse con chocolate o zumo de frutas para hacerlo más palatable, sin reducir su eficacia. Si a pesar de lo anterior, el niño no lo toma, debe ser administrado a través de una SNG. El lavado intestinal total con polietilenglicol si se ha ingerido un preparado "retard" de liberación sostenida o con cubierta entérica, es una indicación más teórica que real, ya que es suficiente con administrar las dosis de carbón repetidas y el catártico, como se ha indicado.
Los criterios de ingreso en UCI pueden ser clínicos o analíticos. Entre los primeros están la disfunción neurológica persistente (coma, convulsiones incontrolables, hipoventilación); presencia de acidosis metabólica y/o trastornos electrolíticos muy severos, afectación orgánica única o múltiple (shock hipovolémico, arritmias graves, edema pulmonar o insuficiencia renal) o necesidad de depuración artificial (HD). El deterioro clínico progresivo a pesar del tratamiento estándar, sería también un motivo de ingreso. Por último, una salicilemia superior a 90 - 100 mg/dL (o su equivalente 1000 mcg/mL) en la intoxicación aguda o 60 mg/dl en la crónica.
Se debe valorar, como criterio de ingreso en UCI y al igual que se hace en otras patologías, el riesgo del paciente ya que sabemos que es mayor en niños y ancianos. En los primeros la alcalosis respiratoria puede ser transitoria de forma que la acidosis metabólica puede aparecer con mayor rapidez y frecuencia. En la edad avanzada, sobre todo en pacientes que toman estos fármacos por artropatías crónicas, esta intoxicación se asocia a una elevada mortalidad porque las manifestaciones clínicas pueden ser insidiosas o de intensidad más leve de lo habitual, lo que dificulta con frecuencia el diagnóstico. La rehidratación, con control de la PVC, debe realizarse precozmente ya que la mayoría de estos pacientes estarán hipovolémicos. Una pauta apropiada podría ser la siguiente: 1.000 mL de solución glucosada al 5% + 500 mL de solución salina al 0'9% + ClK en función del ionograma, a pasar en 1 hora.
La alcalinización de la orina incrementa el aclaración renal de los salicilatos y debe realizarse en todos los pacientes graves y con salicilemia mayor de 50 mg/dL (o 600 mcg/mL).
Alcalinización urinaria Objetivo: conseguir pH urinario entre 7,5-8,0
100 mL de bicarbonato 1 M, en perfusión continua durante 4 horas. Además y simultáneamente en otra vía venosa:
Tabla 4. Pauta de diuresis alcalina. La ionización de un ácido débil es pH dependiente. Los salicilatos son ácidos débiles con un pKa en torno a 3,5. Después de la filtración renal un 50% de las moléculas están en forma no ionizada (se reabsorben con facilidad) y un 50% en forma ionizada (se excretan con facilidad). A medida que se incrementa el pH urinario, aumenta el porcentaje de moléculas ionizadas y el resultado neto es menor reabsorción tubular y, por tanto, mayor excreción renal de salicílico. A pH urinario de 8 puede eliminarse en forma de salicilato libre más del 30% del fáringerido. Nunca debe usarse para alcalinizar la orina la acetazolamida ya que produce una acidosis metabólica que agravaría el cuadro clínico.
Debe continuarse con la alcalinización urinaria hasta que la concentración de salicilato sea inferior a 30 mg/dL y los síntomas desaparezcan.
La hemodiálisis (HD) es la técnica de elección en los casos de mayor gravedad.
Fundamento. Los salicilatos tienen, a dosis terapéuticas, características toxicocinéticas favorables, como son un bajo volumen de distribución (0,15 a 0,20 L/kg) y bajo peso molecular(138 daltons), aunque también alguna desfavorable como es la alta unión a proteínas plasmáticas (80-90%), que disminuye a un 70% o menos cuando se alcanzan concentraciones tóxicas que saturan los locus de fijación del AAS a la albúmina, dando lugar a un rápido aumento de la fracción libre que es la activa. Es precisamente este hecho (en sobredosis aumenta la fracción libre), unido a que con HD corregimos las alteraciones del equilibriácido-base, lo que nos inclinaría, en principio por esta técnica, que no obstante tiene una indicaciones bien establecidas que señalamos a continuación. Por la alta unión de los salicilatos a las proteínas plasmáticas la HP podría estar indicada, pero las mayores ventajas con la HD, hacen que sea considerada la mejor opción.
Indicaciones de HD: a) gravedad clínica por disfunción neurológica persistente (coma, convulsiones incontrolables), severa diselectrolitemia y/o acidosis refractaria al tratamiento, fallo cardíaco, edema pulmonar o cerebral y/o insuficiencia renal; b) deterioro clínico progresivo a pesar del tratamiento estándar; c) salicilemia superior a 90 - 100 mg/dL (o su equivalente 1000 mcg/mL) en la intoxicación aguda o 60 mg/dl en la crónica. La hemodialfiltración veno-venosa continua (CVVHD) puede ser considerada en pacientes demasiado inestables para ser sometidos a HD, o si la HD no está disponible, aunque tiene la limitación de obtener aclaramientos plasmáticos mucho más bajos.
El ácido acetilsalicílico (AAS) es un ácido débil de bajo peso molecular (138 dalton) que se absorbe rápidamente en el estómago en forma no disociada y, en menor medida, por su elevado pH en el intestino delgado. A dosis terapéuticas, el pico plasmático se alcanza a las 1-2 horas pero en sobredosis no se logra hasta las 4-6 horas o incluso hasta las 12 horas o más, debido a factores modificadores de la absorción digestiva (tabla 1).
| Tabla 1. Factores enlentecedores de la absorción digestiva | |
| Circunstancia | Efecto (absorción más lenta) |
|---|---|
| Ingesta masiva de comprimidos | Formación de conglomerados. En estos casos puede ser más marcado el efecto inhibitorio que tiene la aspirina sobre el vaciado gástrico |
| Ingesta de preparados comerciales de absorción intestinal | Modificación del pH (elevado en intestino delgado) con el consiguiente aumento de la forma disociada |
A las dosis habituales, un alto porcentaje de AAS circula unido a proteínas (80-90%) disminuyendo a un 70% o menos cuando se alcanzan concentraciones tóxicas que saturan los locus de fijación del AAS a la albúmina lo que da lugar a un rápido aumento de la fracción libre que es la activa. El volumen de distribución es bajo, de 0,15 a 0,20 l/Kg alcanzando la mayoría de tejidos y líquidos orgánicos. Las principales vías de metabolización del AAS se exponen en la tabla 2.
| Tabla 2. Cinética del AAS. Un aspecto muy importantes en relación con el tratamiento es el de los fenómenos de conjugación hepática que son saturables, por lo que a medida que aumenta la gravedad de la intoxicación se incrementará también la proporción de salicílico eliminado en forma libre a través de la orina, siendo la la excreción renal altamente influenciable por cambios en el pH urinario. | ||
| Metabolización | Mecanismo | Resultado |
|---|---|---|
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Primer proceso. Hidrólisis |
A través de diversas esterasas: de la mucosa digestiva, hepáticas, del plasma , eritrocitarias, etc. | Ácido salicílico libre, que se une en forma reversible a proteínas séricas (albúmina) |
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Procesos posteriores. Metabolización hepática (del ácido salicílico) |
Conjugación con glicina y ácido glucorónico | Formación de compuestos ácidos |
| Oxidación (vía secundaria) | Formación de ácidos hidroxibenzoicos (ácido gentísico, que se conjuga) | Formación de ácido gentisúrico |
| Pequeña proporción (2,5%) de ácido salicílico no se metaboliza | Ninguno | Excreción inalterada pr vía renal, mediante filtración glomerular y secreción-reabsorción tubular distal. |
La alcalosis al reducir la fracción salicílica no ionizada disminuye la capacidad de distribución. Lo contrario ocurre con la acidosis que aumenta la distribución y la toxicidad.
Correlaciona la toxicidad clínica con los niveles séricos de salicilato y tiempo de ingestión. Ha de usarse con niveles plasmáticos extraídos a partir de las 6 horas desde la ingesta y sólo es útil en casos de intoxicaciones únicas y agudas, sin ingestiones asociadas. Su aplicación clínica tiene varias limitaciones como son: a) tiempo desde la ingesta desconocido; b) retraso en la absorción de salicilatos (comprimidos con cubierta entérica o de liberación sostenida, formación de conglomerados o bezoares); c) retraso del vaciamiento gástrico por restos de comida u otros factores; d) acidosis o insuficiencia renal; e) intoxicación crónica.
Más frecuente en ancianos que toman estos fármacos por artropatías crónicas. Cursa con hipoacusia y tinnitus, nauseas, vómitos, hiperventilación, taquicardia, hipertermia y manifestaciones neurológicas como confusión, delirio, agitación, hiperactividad, alucinaciones, convulsiones y coma, todo ello de aparición insidiosa e intensidad más leve que en la intoxicación aguda, lo que dificulta con frecuencia su diagnóstico y, por ello, se asocia a una elevada mortalidad.