Litio

Introducción

El litio es un psicofármaco utilizado para el tratamiento del trastorno bipolar, disponible en cápsulas de carbonato de litio para administración oral (dosis máxima recomendada: 1800 mg/d). Tiene una biodisponibilidad cercana al 100% y eliminación predominante por vía urinaria (95%). Su mecanismo de acción se desconoce, aunque se sabe que inhibe la liberación de la dopamina y noradrenalina (de ahí su acción antimaníaca) y aumenta la acción de la serotonina. De forma fisiológica se halla en concentraciones de 10-40 µg/l.

Se trata de un fármaco con un rango muy estrecho, ya que la concentración terapéutica basal recomendada para control profiláctico es de 0.6-1.2 mEq/L y de 1,0-1,5 mEq/L para el tratamiento de las fases agudas de manía. Valores superiores a 1.6 mEq /L se consideran tóxicos.

Tipos de intoxicación

• Intoxicación aguda: por ingesta deliberada o accidental de una dosis elevada. Estos casos pueden tener poca repercusión clínica inicial a pesar de litemias relativamente altas ya que el litio tarda alrededor de 24 horas en alcanzar niveles estables en tejido cerebral.
• Sobredosificación: se debe, casi siempre, a la acumulación del litio en pacientes que lo toman de forma crónica. Es la intoxicación más frecuente y grave (debido a que los niveles intracelulares del fármaco son ya de por sí elevados). Cursa con manifestaciones clínicas con litemia relativamente baja. Los factores desencadenantes pueden ser alguno de los siguientes:
  • Incremento de la dosis habitual de litio (ajuste no adecuado).
  • Disminución del sodio (Na+) y contracción del volumen intravascular, por adopción de medidas dietéticas (dietas hiposódicas) y otras pérdidas de sodio asociadas a fiebre, diarreas o deshidratación que alteran el metabolismo de este ión o el equilibrio hidroelectrolítico (el descenso del filtrado glomerular secundario a una depleción de volumen genera aumento de la reabsorción de litio a nivel del túbulo renal).
  • La interacción con fármacos que modifican la litemia, incrementan la captación intracelular de litio o directamente incrementan la toxicidad (tabla 1). Los diuréticos ejercen su efecto promoviendo la pérdida renal de sodio y los IECAs, a través del aumento de la reabsorción tubular de litio. Los AINEs por interferencia con la síntesis de prostaglandinas renales. Se ha descrito neurotoxicidad con el uso combinado de litio y fluoxetina, neurolépticos, antihipertensivos (enalapril), carbamacepina y metildopa. Existen comunicaciones de interacción con antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem), antimicrobianos (metronidazol, espectinomicina), quimioterápicos (cisplatino) y estimulantes centrales (mazindol).
  • El desarrollo de insuficiencia renal en pacientes con tratamientos a largo plazo. Se puede desarrollar nefritis intersticial y glomeruloesclerosis focal segmentaria y global, con disminución del filtrado glomerular en los pacientes que reciben tratamiento crónico con litio.

Tabla 1. Interacciones del litio con otros fármacos. Diuréticos como los inhibidores de la anhidrasa carbónica, diuréticos osmóticos, ahorradores de potasio y las metilxantinas disminuyen la litemia. La aspirina y el sulindaco no afectan a la litemia.
Fármaco	Interacción	Recomendaciones
Diuréticos (tiacídicos) Diuréticos de asa	Incremento de litemia Incremento de litemia (ligero)	Reducir las dosis en un 30-50%
Inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (IECA)	Incremento de litemia
Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II)	Incremento de litemia
Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): Indometacina Ibuprofeno Acido mefenámico Naproxeno	Incremento de litemia	Cambiar a paracetamol o ácido acetilsalicílico
Inhibidores COX-2	Incremento de litemia
Clonazepam	Incremento de litemia
Fenotiacinas	Incremento captación intracelular de litio
Alfa-metil-dopa Fluoxetina	Incremento de toxicidad

Clínica

La manifestación clínica predominante en la intoxicación por litio es la afectación neurológica, que puede acompañarse de alteraciones electrocardiográficas (superponibles a las de la hipopotasemia), y gastrointestinales. Los casos graves pueden presentar complicaciones cardiovasculares mortales.

La intoxicación leve produce un cuadro clínico inespecífico con apatía, letargia, debilidad y temblor fino, al que frecuentemente se asocian manifestaciones gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal), fiebre y leucocitosis. La falta de especificidad de la clínica puede ser causa de retraso en el diagnóstico.

En la intoxicación moderada encontramos confusión, disartria, ataxia, nistagmo, y mioclonias, junto a cambios electrocardiográficos inespecíficos, como alargamiento del intervalo QT, aplanamiento o inversión de las ondas T y presencia de onda U.

En intoxicaciones graves hay disminución del nivel de consciencia (que puede progresar hasta el coma), hiperreflexia, convulsiones, hipotensión, bradicardia sinusal, bloqueo aurículo-ventricular, arritmias graves e insuficiencia renal. Todas son complicaciones de mal pronóstico que pueden conducir a la muerte del paciente.

Diagnóstico

Debe hacerse en base a la presencia de clínica compatible y a los niveles de litio en sangre. Se considerará intoxicado todo paciente con clínica neurológica y litemia mayor de 1,2 mEq/L o con litemia mayor de 1,6 mEq/L independientemente de la clínica.

Analítica toxicológica

El litio se absorbe lentamente y alcanza su concentración máxima en la sangre aproximadamente a las 2 horas de la ingesta. Los niveles plasmáticos obtenidos ANTES de que se complete la distribución serán más elevados que los reales y por ello pueden no corresponderse con las manifestaciones clínicas. Es decir, es muy importante recordar que la correspondencia entre niveles de litio en sangre y la clínica depende del tiempo de exposición al fármaco.

En las intoxicaciones agudas litemias altas pueden no tener apenas repercusión clínica inicial (ya que el litio tarda alrededor de 24 h en alcanzar niveles estables en el tejido cerebral), pero, en general, valores mayores de 3-4 mEq/l se asocian con clínica grave y se corresponden con un elevado riesgo vital. En la sobredosis de los pacientes en tratamiento crónico puede aparecer clínica grave con niveles plasmáticos relativamente bajos (debido a que los niveles intracelulares previos del fármaco son ya de por sí elevados). En general, litemias entre 1,6-2 mEq/l se suelen asociar con clínica leve, entre 2 y 2,5 mEq/l con clínica de gravedad moderada y mayores de 2,5 mEq/l con clínica grave.

Tratamiento

Es muy importante la individualización del tratamiento, teniendo en cuenta el grado de intoxicación, la función renal del intoxicado, la toxicidad potencial, la valoración de la dosis de litio ingerida y el tiempo transcurrido desde la intoxicación hasta la determinación de las concentraciones. La tabla 2 muestra la orientación del tratamiento en función de estos parámetros.

Tabla 2. Terapia de elección en función de los parámetros que se valoran.
Litemia1(mmol/l)	Clínica	Función renal2	Tto. Li previo > 1 mes	Terapia de elección
1,3-2,0	Ausente	Cl. Cr. ≥ 60	Sí	Fluidoterapia
		30 ≤ Cl. Cr. < 60		Forzar diuresis
		Cl. Cr. < 30		Forzar diuresis 5
1,3-2,4	Ausente	Cl. Cr. ≥ 60	No	Fluidoterapia
		30 ≤ Cl. Cr. < 60		Forzar diuresis
		Cl. Cr. < 30		Forzar diuresis 5
1,3-2,0	Moderada 3	Cl. Cr. ≥ 60	Sí	Forzar diuresis
		30 ≤ Cl. Cr. < 60		Forzar diuresis
		Cl. Cr. < 30		Hemodiálisis
1,3-2,4	Moderada 3	Cl. Cr. ≥ 60	No	Forzar diuresis
		30 ≤ Cl. Cr. < 60		Forzar diuresis
		Cl. Cr. < 30		Hemodiálisis
1,3-2,0	Grave	Indiferente	Indiferente	Hemodiálisis
2,1-3,5	Ausente/Moderada 3	Cl. Cr. ≥ 60	Sí	Forzar diuresis
		30 ≤ Cl. Cr. < 60		Hemodiálisis
		Cl. Cr. < 30		Hemodiálisis
2,5-3,5	Ausente/Moderada 3	Cl. Cr. ≥ 60	No	Forzar diuresis
		30 ≤ Cl. Cr. < 60		Hemodiálisis
		Cl. Cr. < 30		Hemodiálisis
2,1-3,5	Grave 4	Indiferente	Indiferente	Hemodiálisis
> 3,5	Indiferente	Indiferente	Indiferente	Hemodiálisis

1. Rango litemia normal (determinada a las 4 horas de la ingesta): 0,5-1,2 mmol/l.
2. Aclaramiento de Creatinina (Cl. Cr.) en ml/min. Puede aplicarse la fórmula de Cockcroft y Gault para calcular aproximadament el Cl. Cr. a partir de la cifra de creatinina plasmática (Cr. P.):
   • (140 – edad en años) x peso (x 0,85 en mujeres) / (Cr. P. en mg/dL x 72)
   • (140 – edad en años) x peso (x 0,85 en mujeres) / (Cr. P. en µmol/L x 0,81)
3. Temblor, hipertonía, hipotonía, disartria.
4. Mioclonias, fasciculaciones, vértigo, alteración de la conciencia, delirium, convulsiones.
5. Considerar hemodiàlisis en lugar de diuresis forzada según débito urinario en 6 horas, presencia de insuficiencia cardiaca, alteración hemodinámica, interacciones farmacológicas (diuréticos, IECAs, AINEs, ISRS, etanol, valproico, carbamacepina, fenitoina, haloperidol, fenelzina, astemizol) estado de hidratación, cuadro febril.

Aquellos pacientes con intoxicación severa o enfermedad cardiaca significativa reúnen criterios de ingreso en la UCI.

La base del tratamiento es la retirada del litio y la corrección de los factores desencadenantes si se trata de un cuadro de sobredosificación. Actuar sobre los trastornos hidrolectrolíticos y restaurar la normovolemia es esencial, pero algunos pacientes presentan una situación de diabetes insípida nefrogénica con producción de orinas muy diluidas, en cuyo caso no se debe administrar dosis elevadas de suero fisiológico por el riesgo de provocar hipernatremia severa. La forma más acertada de mantener la volemia es con sueros glucosados y glucosalinos.

Aunque clásicamente se ha utilizado la diuresis forzada neutra, la tendencia actual es restaurar la normovolemia tratando de evitar las complicaciones secundarias a la diuresis forzada (ver tabla 2).

El lavado gástrico puede estar indicado en ingestas masivas recientes y el lavado intestinal con polietilenglicol en las ingestas masivas de preparados de liberación retardada. El carbón activado no es útil ya que el litio no se adsorbe.

El tratamiento de elección en intoxicaciones graves es la hemodiálisis (HD). El litio es una molécula de pequeño tamaño que no se une a las proteínas plasmáticas y con un volumen de distribución bajo (0,6 L/Kg), por lo que es el tóxico ideal para la depuración con esta técnica cuyas indicaciones se detallan en la tabla 2. Debido al lento transporte transmembrana del fármaco (se realiza por mecanismos activos ligados al transporte del sodio), se recomienda la realización de sesiones largas (mínimo de 6 horas) para minimizar el repunte en los niveles plasmáticos que se produce unas horas después de terminar la técnica por paso del litio intracelular a la sangre. Por este motivo hay que monitorizar la litemia inmediatamente postdiálisis y varias horas después de finalizada esta. Es frecuente tener que realizar varias sesiones de HD para conseguir niveles menores de 1 mEq/L de forma mantenida.

En pacientes con inestabilidad hemodinámica debemos utilizar hemodialfiltración continua (aunque su capacidad de aclaramiento es menor), manteniendo el tratamiento durante 24-48 horas.

La mortalidad de la intoxicación por litio oscila entre el 10 y 20%, con una tasa elevada de secuelas neurológicas. Dichas secuelas comprenden ataxia, temblor, nistagmus, neuropatía, coreoatetosis, desorientación, pérdida de memoria, síndrome cerebeloso, extrapiramidalismo, etc. La probabilidad de presentar secuelas se correlaciona con el tiempo de exposición a niveles elevados de litio y con la existencia de afectación neurológica previa.

Anexo I

Casos clínicos

• Caso número 1. Grau E, Pinet MC, Franco M. Intoxicaciones por sales de litio. Presentación de un caso. Med Clin (Barc) 1984; 83: 294-296.
• Caso número 2. Bouza C, Molina J, Díaz JM et al. Hemodiálisis en las intoxicaciones severas por sales de litio. Med Intensiva 1985; 9: 204-205.
• Caso número 3. Arribas JM, Caballero P, Baos V et al. Tratamiento con hemodiálisis de las intoxicaciones por litio. Rev Clin Española 1988; 183: 156-157.
• Caso número 4. Rodríguez A, Mate G, Olivares F. Síndrome nefrótico asociado a la terapéutica con litio. Med Clin (Barc) 1985; 85: 125.
• Caso número 5. Ayuso A, León MA, Mestre J et al. Intoxicación aguda por litio. Tratamiento con hemofiltración arteriovenosa continua. A propósito de un caso. Rev Clin Esp 1989; 185: 55-57.
• Caso número 6. Peces R, Fernández EJ, Regidor D et al. Tratamiento de la intoxicación aguda por litio mediante hemodiálisis con dializadores de alta eficiencia. Nefrología 2006: 26: 372-378.
• Caso número 7. Cabezón N, García T, Redondo de Pedro M. Intoxicación por litio desencadenada por un proceso febril. A propósito de un caso. Aten Primaria 2005;36(6): 344-345. [Acceso desde la Intranet]
• Caso número 8. Zallo E, Torreblanca M, Basterreche N et al. Síndrome neurotóxico irreversible secundario a litio. A propósito de un caso. Psiq Biol. 2008;15:56-8. [Acceso desde la Intranet]
• Caso número 9. Regidor D, Sánchez MJ, Salaverria I et al. Intoxicación aguda por carbonato de litio. ¿Hay realmente valores de litemia que indican una toxicidad irreversible? Med Clin (Barc). 2005;124:754-759. [Acceso desde la Intranet]

Anexo II

Lecturas recomendadas

• Ballús C. Terapéutica con litio: pasado, presente y futuro. Med Clin (Barc) 1984; 83: 292-293.
• Becerra A. Acciones biomédicas del litio: controversias actuales y posibilidades terapéuticas. Med Clin (Barc) 1994;103:708-714.
• Herrera De Pablo E, Climent B, García Escrivá D et al. Análisis de las intoxicaciones por litio ingresadas en un servicio de medicina interna. An Med Interna (Madrid) 2008; 25: 209-212.
• Domínguez L, Medina O, Cabrera S. Intoxicación con litio. An Med Interna (Madrid) 2006; 23: 441-445.
• Mármol F. Litio: 55 años de historia en el tratamiento del trastorno bipolar. Med Clin (Barc). 2006;127:189-95.

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