Las mutaciones en el gen SERPINA1 causa la deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT). Dichas mutaciones pueden conducir a una escasez (deficiencia) de AAT o una forma anormal (disfuncional) de la proteína.
La variante normal más común (alelo) del gen SERPINA1, alelo M, codifica moléculas de AAT que son normofuncionantes y en concentraciones normales. La mayoría de las personas en la población general tienen dos copias del alelo M (fenotipo Pi MM). La variante deficiente más común se identifica como el alelo Pi S. Este alelo, aunque es ligeramente deficiente, generalmente expresa niveles en sangre por encima de los considerados protectores. Dentro de las variantes deficientes severas que expresan niveles por debajo de los considerados protectores, el alelo Pi Z es el más frecuente.
Los individuos heterocigotos SZ (fenotipo Pi SZ) son poco frecuentes (< 1%), tienen concentraciones de AAT de entorno al 40% del valor normal y tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades pulmonares (habitualmente enfisema# [ver abajo])(1).
La revisión realizada no encuentra evidencia firme que pueda establecer una asociación clara entre la presencia de bronquiectasias (BQE) y la existencia de un DAAT, aunque hay series de pacientes que encuentran una alta prevalencia de BQE en pacientes con DAAT. En cuanto al fenotipo asociado a la presencia de BQE, en la mayoría de los casos descritos de pacientes en los que se identifican BQE y se realiza una fenotipificación, el fenotipo habitualmente encontrado es el Pi ZZ. No obstante aunque también hay descritos en la literatura casos de pacientes con BQE en los que se detecta un DAAT y se identifica el fenotipo Pi SZ (con una prevalencia muy variable que oscila entre el 6 y el 18%).
En cuanto a la controvertida relación entre el DAAT y las BQE, la información que proporcionan tres guías de práctica clínica (GPC)(2-4) y un sumario de evidencia(5):
- Una GPC canadiense de 2012(2) comenta que se observa a menudo la evidencia radiográfica de BQE en pacientes con DAAT y fenotipo Pi ZZ aunque apunta que sólo un pequeño estudio de casos y controles ha informado de un posible aumento de la frecuencia del alelo Pi Z entre pacientes con BQE e inmunodeficiencia común variable. En base a estos hallazgos, en la guía se sugiere no llevar a cabo pruebas dirigidas a la detección de DAAT en personas con BQE. (Grado de recomendación: 2C)*
- En la GPC de la “British Thoracic Society” de 2010 sobre las BQE no secundarias a fibrosis quística (FQ)(3) se planteaba de forma concreta la cuestión de si la DAAT es causa de BQE y se concluía que aunque en serie de casos no controlados se sugiere una mayor incidencia de BQE en DAAT que la observada en estudios controlados es necesario investigar más en este área. Se puntualiza que:
- El papel de la DAAT en la etiología de las BQE ha sido objeto de debate y controversia a través de los años. Se postuló una asociación después de la publicación de informes individuales o pequeñas series de casos con DAAT grave (fenotipo Pi ZZ ) y BQE. Sin embargo, en muchos de estos informes se mencionaban otras posibles causas de BQE en las historias de los pacientes, y era variable la exclusión de condiciones específicas, tales como la inmunodeficiencia y la FQ.
- Otras series de casos de pacientes con DAAT severa (fenotipo Pi ZZ) o moderadamente grave (fenotipo Pi SZ) revelan una alta frecuencia de síntomas compatibles con ''bronquitis crónica'' que podrían, en teoría, ser causados por BQE, pero no encuentran evidencia radiológica de BQE en la radiografía de tórax. No obstante, no se realizaron broncogramas o exploraciones con tomografía computerizada de alta resolución (TCAR).
- Por su parte, series de casos que han utilizado TCAR en sujetos identificados de las bases de datos de pacientes con DAAT, muestran una baja incidencia de BQE y se identifican otras posibles causas subyacentes.
- En otras series radiológicas de pacientes con DAAT se observaron BQE en el 43% y el 95% de los casos y en una serie de 42 exámenes post-mortem, se encontraron BQE en el 15% de los casos.
- Estudios de casos-control no han encontrado un vínculo entre la presencia de BQE y DAAT ni diferencia en la frecuencia de los fenotipos Pi Z en pacientes con BQE comparados con un control poblacional de donantes de sangre. Una serie de 60 pacientes encontró un exceso de representación de pacientes con BQE con fenotipo Pi MZ en comparación con los controles, pero muchos de estos pacientes tenían otras causas identificables de daño pulmonar.
- Como recomendación, la guía plantea, de forma similar a la previa, que ante la evidencia de BQE no se requiere la detección sistemática de DAAT, a menos que las investigaciones radiológicas sugieren enfisema basal.(Grado de recomendación D)*
- Por su parte, en la GPC de la “American Thoracic Society” y la “European Respiratory Society” de 2003(4) se señalaba que a pesar de la asociación bien reconocida entre la DAAT y el desarrollo temprano de enfisema, sólo un número limitado de estudios han evaluado la asociación entre la DAAT y las BQE. Añaden igualmente que aunque se han descrito casos de pacientes con DAAT y evidencia de BQE, no se ha encontrado un incremento de alelos deficientes en los pacientes con BQE y que un estudio sugiere que las BQE son más un resultado de cambios enfisematosos en el parénquima que de la DAAT per se(6). En esta guía, al contrario que en las anteriores se considere que debería ser considerado realizar pruebas para el diagnóstico de la DAAT en personas con BQE sin etiología evidente (recomendación tipo B)*.
- El sumario de evidencia de Uptodate sobre la clínica, el diagnóstico y la historia natural de la DAAT(5), al hacer referencia a la patología pulmonar asociada establece que las BQE también se han asociado con la deficiencia severa de AAT (homocigotos Pi ZZ) con prevalencia estimadas que varían ampliamente (del 2 al 43%). También se hace referencia en el sumario al estudio de Cuvelier et al(6) que concluía que las BQE pueden ser una consecuencia del enfisema en pacientes con alelos Pi Z en lugar de un efecto primario.
Respecto a la asociación específica entre las BQE y el fenotipo Pi SZ, en un reciente estudio de casos-control(7) realizado en Serbia se determinó la distribución de los fenotipos/alelos de DAAT en adultos con enfermedad pulmonar (348 con enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]; 71 con asma; y 35 con BQE) y en 1435 donantes de sangre sanos (grupo control). En el estudio no se encuentra una asociación entre el asma o las BQE con los fenotipos o alelos implicados en el DAAT y los autores concluyen que el DAAT no es dominante en la patogenia de estas enfermedades pulmonares.
Sin embargo, en tres series de casos publicadas recientemente(8-10) se encuentra una prevalencia de BQE en individuos con fenotipo Pi SZ de entre el 6 y el 18%:
- En el primer estudio, una serie de casos comparativa(8) realizada con el objetivo de evaluar la presentación clínica y el pronóstico de 126 individuos con fenotipo Pi SZ frente a 699 individuos Pi ZZ y 316 sujetos con EPOC y fenotipo Pi MM, se describe la presencia de BQE en 22 pacientes Pi SZ (17,4%). De los 64 pacientes con fenotipo Pi SZ en los que fue la clínica la que motivó el diagnóstico del DAAT, en 11 (17,4%) la patología índice fueron las BQE.
- En una otra serie de 448 casos de pacientes con DAAT(9) (registro español de pacientes con DAAT) se identificó el fenotipo Pi SZ en 100 individuos y el fenotipo Pi ZZ en 348. Se describen BQE como forma de presentación clínica del daño pulmonar en 18 de los pacientes PiSZ (18%) y en 112 (32,2%) de los pacientes con fenotipo Pi ZZ.
- En la última serie de casos(10), se incluyeron 60 pacientes con BQE, divididos en dos grupos en base a la existencia o no de hiperinsuflación. Fueron diagnosticados 3 casos (5%) de DAAT. Uno de los casos (3%) se detectó en el grupo de BQE con hiperinsuflación y los otros 2 casos (6%) en el grupo de BQE sin hiperinsuflación. El fenotipo del primer caso fue Pi MZ (con deficiencia parcial de AAT: 142 mg/dl) y el de los otros dos casos, dos hermanos, fue Pi SZ (con deficiencia de AAT moderada-grave, <50% norma: 86 mg/dl y 92 mg/dl).
# En una de las guías de práctica clínica revisadas se describen como factores de riesgo para enfermedad pulmonar (enfisema) en sujetos con fenotipo Pi SZ: el tabaco; el fenotipo Pi SZ por si mismo y/o otros factores genéticos o ambientales; el nivel sérico de AAT expresado.
* Ver en texto completo de la guía.
