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Aunque se han encontrado ensayos clínico aleatorizados (ECAs) que comparan la efectividad de dos antihipertensivos en el control de la PA a lo largo de las 24 horas, incluyendo entre las variables de resultado la presión arterial (PA) a primera hora de la mañana^(1,2,3,4), la información consultada no menciona de forma específica que fármaco antihipertensivo es el más eficaz en reducir la PA durante la noche y a primera hora de la mañana. Por ptra parte, recientementese han publicado trabajos que evalúan la modificación de la eficacia de distintos fármacos, entre ellos los antihipertensivos, en función del momento en que se administran (cronoterapia), apuntando a que la administración nocturna de los fármacos mejora su eficacia clínica. Se han revisado también guías de practica clínica (GPC) y sumarios de evidencia y resumido las opciones de tratamiento que se sugieren para el manejo de un paciente que mantiene cifras de PA elevadas a pesar del tratamiento con tres fármacos antihipertensivos.

Entre los estudios que abordan el tema de la cronoterapia en el manejo de la hipertensión arterial (HTA) se han seleccionado aquellos realizados con los agentes terapéuticos mencionados en la pregunta:

• En un ECA⁽⁵⁾ se aleatorizaron 58 pacientes hipertensos a 2 grupos de tratamiento en función del momento de tomar una dosis de 5 mg/día de torasemida en monoterapia durante 6 semanas: a la hora de levantarse o a la hora de acostarse. Al analizar los resultados se observó que la eficacia de la torasemida fue mayor con la dosis nocturna (reducción de 11,2 y 8,0 mmHg en la media de PA sistólica y diastólica de 24 h,respectivamente) que con la matutina (6,2 y 3,7 mmHg de presión sistólica y diastólica). El porcentaje de pacientes con presión arterial ambulatoria controlada fue el doble cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse (54%) que cuando se la administró a la hora de levantarse (27%) y la duración de la eficacia terapéutica se mantuvo a lo largo de las 24 h sólo cuando se administró la torasemida a la hora de acostarse.
• En otro ECA⁽⁶⁾ los autores evaluaron si la eficacia de la formulación de protección gastrointestinal (GITS) de doxazosina en 91 pacientes con hipertensión (de los cuales 39 pacientes no habían sido tratados previamente, y los 52 restantes estaban tratados con dos medicamentos antihipertensivos con un control inadecuado de su hipertensión) era distinta según el momento de su administración. Los pacientes de los dos grupos, monoterapia y politerapia, respectivamente, fueron asignados aleatoriamente a recibir la dosis diaria de doxazosina GITS (4 mg/día) o bien al despertarse o bien al acostarse. Después de 3 meses de tratamiento con doxazosina GITS al despertar, se produjo una reducción media pequeña y no estadísticamente significativa de la PA (1,8 y 3,2 mm Hg en la PA sistólica y diastólica de 24 h en monoterapia; 2,2 y 1,9 mm Hg en politerapia), principalmente debido a la ausencia de efecto sobre la PA nocturna. La media de reducción de la PA fue mayor y estadísticamente significativa (6,9 y 5,9 mm para la sistólica y diastólica, respectivamente, en monoterapia; 5,3 y 4,5 mm Hg en politerapia) cuando doxazosina GITS se administraba a la hora de acostarse.  Además, al tomar la doxazosina GITS al despertar no se proporcionaba una  cobertura terapeútica de 24 horas mientras que con la administración de doxazosina GITS a la hora de acostarse se redujo significativamente la PA a lo largo de las 24h, tanto en su uso como monoterapia como cuando se usaba en combinación con otros antihipertensivos.
• No se han localizado estudios similares con losartán pero en un ECA⁽⁷⁾ se estudiaron 148 pacientes con patrón de hipertensión no-dipper (sin un descenso de la PA nocturna o con un descenso menor al 10%), que fueron asignados aleatoriamente a recibir valsartán (160 mg/día) como monoterapia al despertar o al acostarse. Se observó una reducción significativa de la PA después de 3 meses de tratamiento (P <0,001) similar en ambos grupos de tratamiento (13,1 y 8,5 mmHg en la reducción de la media de la PA sistólica y diastólica de 24 h con la administración por la mañana; 14,7 y 10,3 mmHg con la administración a la hora de acostarse) pero la relación PA diurna/PA nocturna fue significativamente mayor cuando se administró valsartán antes de acostarse, lo que resultó en que el 75% de los pacientes en este grupo tuvieran un patrón dipper (reducción de la PA nocturna mayor o igual al 10%), un aumento significativo en el porcentaje de pacientes con presión arterial de 24 h controlada, y una reducción en la excreción urinaria de albúmina.
• Los mismos autores publicaron en 2007 otro ECA⁽⁸⁾ en el que se evaluaba el efecto de la cronoterapia en el control de la PA en pacientes con hipertension refractaria. En este estudio 250 pacientes hipertensos en tratamiento con tres fármacos hipertensivos administrados en dosis única por la mañana se aleatorizaron a uno de los dos grupos establecidos según el cambio realizado en su estrategia terapéutica: en un grupo se cambió el tercer fármaco pero se mantuvieron todos por la mañana; en el otro grupo se hizo el mismo cambio pero el nuevo fármaco se administraba al acostarse (el esquema terapéutico inicial del tratamiento consistía en un diurético con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] o bloqueante del receptor de angiotensina [ARA II] y como tercer fármaco un antagonista del calcio dihidropiridínico o un alfa bloqueante [doxazosina]; la modificación de tratamiento propuesta consistía en cambiar este tercer fármaco por el que no estuviese tomando). Después de 12 semanas de tratamiento se observó que no hubo efecto sobre la PA ambulatoria cuando todos los medicamentos fueron tomados al despertar mientras que la reducción de la PA ambulatoria fue estadísticamente significativa (9.4/6.0 mm Hg para la PA sistólica/diastólica, p <0,001) cuando el tercer fármaco se tomaba antes de acostarse. Esta reducción fue mayor en el media nocturna de la PA que en la media diurna. En base a estos datos los autores concluyen que, en la hipertensión resistente, el momento del tratamiento puede ser más importante para el control de la PA que sólo el cambio de la combinación de fármacos.

En cuanto a la actitud propuesta ante un paciente en tratamiento con tres fármacos antihipertensivos que no responde a los mismos:

1. La GPC de la European Society of Hypertension y la European Society of Cardiology⁽⁹⁾ publicada en 2007 considera hipertensión resistente o refractaria (HR) cuando el paciente continúa con cifras elevadas de PA a pesar de seguir un plan terapéutico que incluye medidas no farmacológicas y la prescripción de al menos tres fármacos (uno de ellos un diurético). El primer paso que se plantea ante una HR sería el excluir posibles causas secundarias de la hipertensión y una vez descartadas estas, establece la guía que la espironolactona (25–50 mg/día) ha mostrado en estudios observacionales que proporciona una reducción significativa de las cifras de PA cuando se asocia a regímenes de tratamiento con múltiples fármacos en pacientes con HR.

2. En un sumario de evidencia Uptodate⁽¹⁰⁾ plantea el siguiente enfoque para el manejo de la HR en pacientes sin una causa reversible de hipertensión secundaria:

• Si no hay una indicación concreta de un determinado antihipertensivo (por ejemplo, un beta-bloqueante o un bloqueador de canales de calcio no dihidropiridínico para el control de la frecuencia en la fibrilación auricular), el régimen farmacológico de elección consistiría en un IECA o ARA II, un bloqueante de los canales de calcio de acción prolongada, como amlodipino, y un diurético tiazida de acción prolongada, de preferencia clortalidona (en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 mL/min por m² sería preferible un diurético de asa, como furosemida o torasemida).
• En el caso de que persistan cifras elevadas de PA, sugieren, al igual que en la guía, añadir espironolactona (12,5-25 mg/día, Grado de recomendación 2B). En los pacientes que no pueden tolerar la espironolactona, eplerenona y amilorida son las alternativas.
• En los pacientes que siguen hipertensos, plantean añadir un beta-bloqueante vasodilatador como labetalol (Grado de recomendación 2C), y, como alternativas, guanfacina o un parche transdérmico de clonidina.
• Entre los pacientes que continúan refractarios,  proponen un vasodilatador como hidralazina para las mujeres o minoxidil para los hombres con un betabloqueante y diurético de asa.

3. La GPC⁽¹¹⁾ realizada en nuestro ámbito y actualizada en 2007 no establece recomendaciones concretas ante la situación clínica de un paciente con cifras elevadas de PA a pesar del tratamiento con tres fármacos.