El uso de eritromicina como procinético podría estar indicada en bebés prematuros con intolerancia alimentaria, a partir de los 14 días de vida y durante un periodo de tiempo limitado (14 días). Sin embargo, en base a evidencia reciente(1-6) su uso no se asocia a un beneficio claro y se considera necesaria más investigación contundente que confirme la idoneidad de esta indicación.
En cuanto al perfil de seguridad de eritromicina, destacar que los recursos de información farmacoterapéutica consultados (fichas técnicas de eritromicina oral o intravenosa [IV](7,8), y evaluaciones del fármaco de Lexicomp®(1) y Micromedex®(2)) hacen referencia al riesgo de estenosis pilórica hipertrófica infantil (EPHI) tras la exposición a eritromicina en la infancia, riesgo que aumenta especialmente tras la exposición durante los primeros 14 días después del nacimiento. En una nota informativa sobre seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia, publicada por la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios en noviembre de 2019, se describe, en cuanto a eritromicina, que estudios epidemiológicos “indican un aumento de 2-3 veces del riesgo de EPHI tras la exposición a eritromicina en la primera infancia. Este riesgo es mayor tras la exposición a eritromicina durante los 14 primeros días de vida. Los datos disponibles sugieren un riesgo del 2,6 % (IC 95 %: 1,5-4,2 %) tras la exposición a eritromicina durante este período de tiempo”.
La evaluación del fármaco de Lexicomp® sobre la eritromicina sistémica en población pediátrica(1) incluye, entre los usos en población neonatal, el tratamiento de la intolerancia alimentaria como agente procinético para la motilidad gastrointestinal. Señala que los datos disponibles son limitados y que los estudios utilizan múltiples regímenes con variables resultados de eficacia. También que la forma de sal más comúnmente reportada en los estudios fue etilsuccinato de eritromicina. Explica que estaría indicado en recién nacidos prematuros con edad postnatal ≥14 días, que la duración del tratamiento suele ser de 7 a 14 días y que los regímenes propuestos son: de dosis baja (1,5 a 2,5 mg/kg/dosis cada 6 horas o 1 mg/kg/dosis cada 8 horas; de dosis intermedia (5 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas), y de dosis alta (10 a 12,5 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas; después de 2 días, disminuir la dosis a 4 mg/kg/dosis cada 6 horas durante 5 días adicionales).
La evaluación del fármaco de Micromedex® de eritromicina(2) incluye entre los usos no aprobados por la FDA ("Food and Drug Administration") de la forma de etilsuccinato la gastroparesia y resume que aumenta el vaciamiento gástrico pero que no se recomienda su uso rutinario en bebés prematuros hasta que estén disponibles más datos relacionados con la seguridad. Añade que también es necesario seguir estudiando la posible aparición de microorganismos resistentes.
La información sobre eritromicina que contiene la base de datos Pediamécum(3) describe su uso “off-label” como procinético en casos de intolerancia digestiva en neonatos añadiendo que se dispone de datos limitados que informan eficacia variable y rango de dosis óptima no establecido y que se debe evitar en neonatos menores de 14 días de vida (debido a los casos notificados de EPHI).
Un sumario de evidencia de Uptodate sobre la nutrición enteral en el lactante prematuro(4) menciona la eritromicina en relación al manejo de la intolerancia alimentaria. Se comenta que, en general, no se recomienda la farmacoterapia como estrategia para controlar la intolerancia alimentaria en bebés prematuros, porque hay poca evidencia de que algún agente sea eficaz para este propósito y además su uso está asociado con riesgos. Sobre eritromicina se indica que la evidencia no respalda su uso. Se especifica que aunque la eritromicina tiene propiedades procinéticas, los resultados de los ensayos clínicos realizados en esta población son inconsistentes y no está claro si es eficaz. Hacen referencia a dos metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que encontraron sólo evidencia de eficacia de baja calidad, excepto quizás para dosis de tratamiento más altas(5,9). El autor del sumario señala además que se ha informado de una asociación entre el uso temprano de este fármaco (en el primer mes) y el desarrollo de EPHI.
En el más reciente de los metanálisis(5) que referencia el sumario de evidencia de Uptodate se incluyeron 21 ECA (19 con eritromicina y 2 con claritromicina). En la mayor parte de los estudios (14 estudios) se utilizó sal de etilsuccinato de eritromicina para administración oral. Se utilizó eritromicina de forma terapéutica/de rescate en 13 estudios (n = 781). El análisis combinado de los datos de estos 13 estudios favoreció significativamente a la eritromicina en comparación con los controles en los días para lograr el alimentación enteral completa (AEC, considerada ingesta de 150 mL/kg/día) (diferencia de medias estandarizada [DME] − 1,16; intervalo de confianza [IC] del 95 %: de - 1,88 a − 0,44 ; 11 estudios, n = 664), duración de la nutrición parenteral (DME − 0,98; IC del 95 %: de - 1,73 a − 0,24; 5 estudios, n = 337) y tiempo de hospitalización (DME − 0,42, IC del 95% de − 0,74 a − 0,10; 7 estudios, n = 472). No hubo diferencias en la incidencia agrupada de sepsis (riesgo relativo [RR] 0,94; IC del 95%: de 0,70 a 1,27; 8 estudios, n = 570) ni en la mortalidad (DME 0,72; IC del 95%: de 0,33 a 1,56; cinco estudios, n = 408) pero la incidencia agrupada de enterocolitis necrotizante (ECN) y colestasis fue significativamente menor en el grupo tratado con eritromicina (RR 0,41; IC del 95 %: de 0,20 a 0,84; 8 estudios, n = 396 y RR 0,50; IC del 95 %: de 0,35 a 0,70; 8 estudios, n = 537, respectivamente). Ninguno de los estudios informó incidencia alguna de arritmia, prolongación del intervalo QTc o EPHI en asociación con eritromicina. En el análisis de subgrupos basado en dosis (3 estudios utilizaron eritromicina en dosis bajas [3–12 mg/kg/día] y 10 estudios utilizaron eritromicina en dosis altas [> 12 mg/kg/día]), no se observaron diferencias al tratar con dosis bajas de eritromicina para lograr la AEC (DME - 0,31; IC del 95 %: de -0,74 a 0,11; 2 estudios, n = 87) pero, sin embargo, se documentó un efecto significativamente beneficioso después del tratamiento con dosis altas de eritromicina (DME - 1,35, IC del 95% de - 2,20 a - 0,50; 9 estudios, n = 577).
Los autores concluyeron que evidencia de calidad muy baja - baja mostró un papel beneficioso del tratamiento con eritromicina para el manejo de la intolerancia alimentaria, en comparación con ningún tratamiento o placebo, para reducir el tiempo hasta lograr la AEC en lactantes prematuros con bajo peso, sin mayor riesgo de eventos adversos. Sin embargo, añaden que la dosis exacta y la duración del tratamiento aún no se han estandarizado y que el alto riesgo de sesgo de los ensayos incluidos y la heterogeneidad en la selección de dosis, la duración del tratamiento y la diferente edad gestacional y posnatal de reclutamiento pueden limitar la generalización de los resultados. Consideran que se deberían realizar más ECA, multicéntricos, con el poder estadístico adecuado y diseños uniformes y explícitos.
La búsqueda en las bases de datos de estudios de ECA de publicación posterior a la revisión sistemática(5) identifica un ECA publicado en 2021(6) en el cual se incluyeron 127 recién nacidos prematuros (≤ 32 semanas de gestación) con hipomotilidad intestinal. Los bebés fueron asignados a 3 grupos: grupo 1: tratados con enemas (10 mL/kg de solución salina) dos veces al día (n = 33); grupo 2: tratados con eritromicina (10 mg/kg/día por vía IV durante 7 días) y enemas (n = 34). En ambos grupos los enemas se administraron hasta lograr un patrón de defecación normal (es decir, dos deposiciones al día, durante tres días consecutivos). Como grupo control (grupo 3) se evaluaron, de forma retrospectiva, los resultados clínicos de 60 prematuros que habían sido tratados con enemas solo cuando se observaron síntomas de distensión abdominal o ausencia de deposiciones durante 48 horas. El resultado primario fue el tiempo necesario para lograr una AEC y el tiempo para establecer un patrón de defecación normal. En este caso se consideró AEC una ingesta de 120 ml/kg/día. Entre los resultados secundarios se evaluó la incidencia de ECN, el tiempo hasta recuperar el peso al nacer y la duración de la hospitalización.
Cuando los tres grupos se analizaron juntos, se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor de los grupos 1 y 2, frente al grupo 3, con respecto al tiempo necesario para establecer una AEC, los patrones de defecación normales y el tiempo necesario para recuperar el peso al nacer, pero no hubo diferencias significativas en cuanto a la duración de la hospitalización.
Al comparar el grupo 1 y el grupo 2 no se observó diferencia estadísticamente significativa en el tiempo necesario para alcanzar la AEC (25 frente a 26 días; p=0,772), en el tiempo necesario para alcanzar un patrón de deposición normal (18 frente a 15 días; p=0,497), ni en el tiempo para recuperar el peso al nacer (15 frente a 16 días; p=0,337). Tampoco hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la duración de la hospitalización (79 frente a 80 días p=0,960).
En relación a la incidencia de ECN, se registró 1 caso de ECN en el grupo 1 y 6 casos en el grupo 3; no hubo casos de ECN en el grupo 2. Para los autores este estudio sugiere que la eritromicina no mejora el logro de la AEC, pero sugieren la necesidad de ECA más amplios para confirmar los resultados. Los enemas salinos diarios hasta lograr un patrón de defecación normal mejoran el resultado del paciente.
Respecto a otras posibles indicaciones de fármaco, varios documentos consultados (incluyendo guías de práctica clínica(10-13), un sumario de evidencia(14), un protocolo(15) y una reciente revisión sistemática Cochrane(16)) sobre el manejo del reflujo gastroesofágico en niños (incluyendo neonatos) desaconsejan la utilización de eritromicina (y de otros procinéticos) para su manejo debido a su falta de eficacia y a su perfil de seguridad.
Por último, sobre la EHPI comentar, además de lo mencionado arriba, que se identifican tres metaanálisis(17-19) que informan de un mayor riesgo asociado a la exposición postnatal a eritromicina y que eritromicina se incluye en el listado de medicamentos clave potencialmente inapropiados en pediatría (KIDs List). Concretamente en el artículo que publica este listado(20) se recomienda evitar la eritromicina oral o IV en recién nacidos, a menos que se trate de neumonía por Chlamydia trachomatis [Grado de recomendación fuerte; calidad de la evidencia alta]*).
*Ver en el documento.
