[Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la Janus quinasa 1 (JAK1) y la Janus quinasa 2 (JAK2), aprobado en 2022 por la US FDA (“Food and Drug Administration”) y la EMA (“European Medicines Agency”) para el tratamiento de adultos con alopecia areata (AA) grave (pérdida de pelo que abarca ≥ 50% del cuero cabelludo).]
Tras la revisión realizada, y a pesar de la aparente eficacia de baricitinib en pacientes con AA grave y la recomendación de uso de algunos expertos, se considera que la evidencia disponible sobre su eficacia y seguridad es insuficiente para establecer una conclusión contundente en cuanto a si su indicación en estos pacientes se asocia a un adecuado balance beneficio-riesgo.
Cabe destacar los conflictos de interés declarados por los autores de los ensayos que evalúan la eficacia de baricitinib.
Se ha de tener en cuenta, además que según informa la ficha técnica de baricitinib(1) y una nota de seguridad(2) de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios baricitinib “solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas terapéuticas adecuadas en pacientes:
- de 65 años de edad o más;
- con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular (como los pacientes fumadores o exfumadores que han fumado durante un largo periodo de tiempo);
- con factores de riesgo de neoplasias malignas (por ejemplo, neoplasias malignas actuales o antecedentes de neoplasias malignas).”
En estos grupos de población que deban ser tratados por no disponer de otra alternativa terapéutica, una dosis de 2 mg una vez al día es la recomendada (frente a la dosis habitual de 4 mg al día).
De forma adicional, la ficha técnica(1) destaca que se excluyeron de los ensayos los pacientes con un episodio actual de AA de más de 8 años de evolución (a menos que se hubieran observado episodios de recrecimiento en las zonas afectadas del cuero cabelludo en los últimos 8 años). En consecuencia, la eficacia del fármaco en estos pacientes con AA de larga evolución no se podría establecer.
No se han identificado guías de práctica clínica recientes sobre el manejo del paciente con AA que incorporen baricitinib entre las opciones terapéuticas a adoptar. Un documento de consenso europeo(3) sobre el tratamiento sistémico de la AA describe específicamente sobre baricitinib que:
- Es el primer medicamento aprobado por la EMA y la FDA para el tratamiento de la AA grave en adultos (pacientes de ≥18 años).
- La eficacia de baricitinib en la AA se confirmó en dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase 3 (BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2)(4) en los que participaron 1.200 pacientes con AA grave (“Severity of Alopecia Tool” [SALT] >50) que recibieron 4 mg de baricitinib, 2 mg de baricitinib o placebo, una vez al día. Al analizar sus resultados el porcentaje de pacientes con una puntuación SALT ≤ 20 en la semana 36 fue del 38,8 % con baricitinib de 4 mg, del 22,8 % con baricitinib de 2 mg y del 6,2 % con placebo en BRAVE-AA1 (n = 654) y del 35,9 %, 19,4 % y 3,3%, respectivamente, en BRAVE-AA2 (n = 546).
- Al tratar con baricitinib, se deben tener en cuenta las medidas de seguridad de la EMA para los inhibidores de la JAK (ver en el informe).
En cuanto a la duración del tratamiento sistémico en general, en el documento se comenta que para minimizar el riesgo de recaídas, lo ideal es continuar el tratamiento durante al menos 6 a 12 meses después de la regeneración completa del cabello.
Y sobre el perfil de seguridad de los inhibidores de la JAK, haciendo referencia a dos revisiones sistemáticas(5,6) que lo analizan, el documento de consenso menciona que es bueno. Señala que los datos disponibles muestran que en pacientes con AA los efectos adversos suelen ser leves y transitorios y que no existe un mayor riesgo de efectos adversos graves en comparación con el placebo
Como conclusión, los autores del documento plantean que en adultos con AA grave no aguda deberían considerarse como opción terapéutica de primera elección baricitinib o ritlecitinib (un inhibidor irreversible y selectivo de la JAK3), sin preferencia de uno sobre otro.
El autor del sumario de evidencia de UpToDate sobre el manejo de la AA(7), respecto al uso de baricitinib oral, sugiere, para el tratamiento inicial de la mayoría de los adultos con pérdida extensa de cabello, el uso de baricitinib oral (o ritlecitinib oral) frente al uso de otras terapias (Grado de recomendación 2C: recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonables). Sin embargo, indica que sigue existiendo cierta incertidumbre sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de los inhibidores de la JAK.
Añade a la información que aporta el documento de consenso europeo que los pacientes en los que se plantea su utilización deberían ser evaluados para detectar hepatitis viral, tuberculosis latente, insuficiencia renal y embarazo antes de comenzar el tratamiento. También que está indicado un control basal y periódico con hemograma completo, pruebas de función hepática y niveles de lípidos. Entre las evaluaciones periódicas adicionales a realizar se incluirían la evaluación de signos o síntomas de infección, los exámenes de la piel (en pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel) y la evaluación de síntomas abdominales (para pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal).
Sobre los efectos adversos resume los informados en los ensayos BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2, indicando que el acné, los niveles elevados de creatinina quinasa y los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y colesterol de lipoproteínas de alta densidad ocurrieron con mayor frecuencia en los grupos de baricitinib que en el grupo de placebo; en BRAVE-AA2, las infecciones del tracto urinario fueron más comunes en los grupos de baricitinib que en el grupo de placebo. Adicionalmente hace referencia a un análisis de seguridad(8) con los datos de los pacientes de los ensayos BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2, incluyendo datos de fases de extensión a largo plazo (un total de 1.303 pacientes que recibieron baricitinib, exposición media de 532 días). El análisis identificó 34 casos de herpes zoster, 16 infecciones graves, 3 neoplasias malignas distintas del cáncer de piel no melanoma, 1 embolia pulmonar, 1 perforación gastrointestinal, 1 infección oportunista y 0 muertes entre los pacientes con exposición a baricitinib. Se excluyeron de los ensayos los pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares recientes (en los tres meses) o con antecedentes o riesgo elevado de tromboembolismo venoso.
Por su parte, el sumario de evidencia de BMJ Best Practice(9) cataloga baricitinib como un tratamiento emergente destacando que es el primer fármaco sistémico aprobado por la FDA y la EMA para tratar a adultos con AA grave pero que se necesitan ensayos más prolongados para confirmar su eficacia y seguridad.
Un metanálisis en red publicado por la Cochrane Library en 2023(10) tiene como objetivo evaluar los beneficios y daños de los tratamientos para la AA, incluyendo la alopecia total y la alopecia universal, en niños y adultos. Entre los tratamientos evaluados se incluye baricitinib. Tras el análisis de los resultados de los dos ensayos incluidos que compararon baricitinib oral versus placebo(4), se extrae que:
- Recrecimiento del cabello a corto plazo ≥ 75% (entre 12 y 26 semanas de seguimiento): riesgo relativo (RR) 7,54 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 3,90 a 14,58). Certeza de la evidencia (GRADE): alta.
- Incidencia de eventos adversos graves: RR 1,47 (0,60 a 3,60). Certeza de la evidencia (GRADE): baja.
- Recrecimiento del cabello a largo plazo ≥ 75% (más de 26 semanas de seguimiento): RR 8,49 (4,70 a 15,34)). Certeza de la evidencia (GRADE): alta.
- Calidad de vida relacionada con la salud: no informada.
Concluye el metanálisis que, entre las intervenciones evaluadas, sólo baricitinib en comparación con placebo tuvo un impacto beneficioso sobre el crecimiento del cabello a corto y largo plazo con evidencia de alta certeza. Agrega que, aunque los resultados sobre el riesgo de efectos adversos graves con baricitinib no son concluyentes, la pequeña incidencia informada de estos eventos en el grupo de baricitinib debería equilibrarse con los beneficios esperados.
De publicación posterior se identifica otro metanálisis en red(11) en el cual baricitinib 4 mg se establece como la opción terapéutica con mayor probabilidad de ser la más efectiva, independientemente de la medida de resultado considerada (el número de pacientes que alcanzaron el SALT50 [reducción del 50% en la puntuación SALT desde el inicio] y el cambio medio en la puntuación SALT desde el inicio). Sin embargo, al revisar los diagramas de bosque que incorpora el documento la odds ratio (OR) de baricitinib frente a placebo para el número de pacientes que alcanzaron el SALT50 fue de 7,7 (IC 95% de 1,0 a 63) y la diferencia de media (DM) para el cambio en la puntuación SALT fue de 41 (IC 95% de -2,9 a 84). En el caso de baricitinib 2 mg la OR fue de 3,4 (de 0,42 a 27) y la DM de 25 (de -19 a 68), respectivamente.
La búsqueda en las bases de datos de estudios de otros ECA solo identifica la publicación de los datos de seguimiento a más largo plazo de los pacientes tratados con baricitinib 4 mg o 2 mg en dichos ensayos BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2(12,13) (sin comparación con placebo):
- En uno de los ECA(12) se informan los resultados después de 52 semanas de tratamiento continuo con baricitinib 4 mg o 2 mg en 465 pacientes de BRAVE-AA1 y 390 pacientes de BRAVE-AA2. De los pacientes tratados con baricitinib 4 mg y 2 mg, respectivamente, el 40,9% y el 21,2% en BRAVE-AA1 y el 36,8 % y el 24,4 % en BRAVE-AA2 alcanzaron una puntuación SALT ≤ 20 en la semana 52. Los efectos adversos más comunes reportados durante el período de estudio fueron infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, nasofaringitis, acné, infección del tracto urinario, elevación de la creatinfosfoquinasa e infección por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
- En el otro ECA(13), más reciente, se muestran los resultados de mantener el tratamiento con baricitinib hasta la semana 104 en los pacientes de los ensayos de fase 3 BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 que alcanzaron una puntuación SALT ≤20 en la semana 52 (respondedores de la semana 52; 2 mg: N = 65; 4 mg: N = 129) y en aquellos pacientes tratados con baricitinib 4mg que tenían una puntuación SALT >20 en la semana 52 pero alcanzaron una puntuación SALT ≤20 en visitas anteriores y/o tuvieron una mejora significativa en el crecimiento del vello de las cejas o las pestañas en relación con el valor inicial en la semana 52 ( pacientes denominados respondedores mixtos de la semana 52; n = 110). Entre los respondedores de la semana 52 tratados con baricitinib 4 mg y tratados con baricitinib 2 mg, el 90,7% y el 89,2%, respectivamente, mantuvieron la puntuación SALT ≤20 en la semana 104. Entre los respondedores mixtos de la semana 52, el 39,1% alcanzó la puntuación SALT ≤20 en la semana 104. Los eventos adversos del tratamiento más frecuentes fueron COVID-19, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, nasofaringitis, acné, infección del tracto urinario y aumento de la creatinfosfoquinasa.
Para los autores de ambos ensayos estos datos muestran la existencia de un beneficio acumulativo en el crecimiento del cabello, sin nuevos problemas de seguridad, en adultos con AA grave que toman baricitinib a más largo plazo [informan que los ensayos BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 están en curso y se seguirá a los pacientes hasta las 200 semanas].
Por último, comentar que una evaluación de tecnologías sanitarias publicada por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en octubre de 2023(14) concluye que, en base a su coste-efectividad, baricitinib no podría recomendarse para su uso rutinario o con acceso controlado en el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) de Reino Unido para el tratamiento de la AA grave en adultos (el comité elaborador del documento estimó que los ratios de rentabilidad del tratamiento superaban el rango por AVAC [años de vida ajustados por la calidad] ganado que normalmente se considera coste-efectivo).
De igual forma otra evaluación de tecnologías sanitarias realizada en este caso por el “Scottish Medicines Consortium” (SMC) y publicada en agosto de 2023(15), después de considerar toda la evidencia disponible concluye de forma similar que baricitinib no puede ser aceptado para su uso en el NHS escocés (pues no se considera suficientemente justificado el coste del tratamiento en relación con sus beneficios para la salud).
Señalar que en este informe se plantean entre los principales puntos de incertidumbre que:
- La magnitud del beneficio de baricitinib en la calidad de vida es incierta y aunque se espera que baricitinib mejore la calidad de vida de algunos pacientes con AA grave, no está tan claro cuánto beneficio podría esperar obtener la población en su conjunto.
- La mayoría de los pacientes perdieron la respuesta a baricitinib 24 semanas después de la interrupción. Sólo el 33% (dosis de 4 mg) y el 20% (dosis de 2 mg) de los que respondieron permanecieron en remisión tras la retirada de baricitinib. Por dicho motivo se recomienda que la relación riesgo-beneficio se reevalúe periódicamente. Además, dadas las altas tasas de pérdida de respuesta tras la interrupción, es posible que los pacientes necesiten tomar baricitinib durante períodos prolongados para mantener la eficacia y el uso prolongado podría aumentar la probabilidad de efectos secundarios graves.
