Preevid

Tan solo hay publicado un ensayo clínico, muy reciente⁽¹⁾, que compara vortioxetina con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), en concreto con estacilopram, en pacientes diagnosticados de un trastorno depresivo mayor y que no muestra diferencias estadísticamente significativas en la función cognitiva. Una revisión sistemática⁽²⁾ y las evaluaciones del fármaco vortioxetina ^(3-10) refieren que no había comparaciones directas con ISRS y que no había demostrado un efecto superior frente a otros antidepresivos. La mejoría en la función cognitiva respecto a placebo podría achacarse a la mejora en la depresión y no a un cambio específico de la función cognitiva; sin que esta supuesta ventaja haya sido valorada en los documentos revisados como un resultado clínicamente relevante.

El ensayo clínico aleatorizado que compara vortioxetina y estacilopram⁽¹⁾ exploró los  resultados de la función cognitiva, el funcionamiento y los síntomas del estado de ánimo en pacientes deprimidos con respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo actual. Incluyó 101 pacientes adultos (18-65 años) con el diagnóstico de una depresión mayor y con respuesta inadecuada a la monoterapia antidepresiva previa. Los participantes fueron aleatorizados a 8 semanas de tratamiento, doble ciego, con flexibilidad de dosis (10-20 mg / día) de vortioxetina o de escitalopram. Las medidas de eficacia fueron el "Test Digit Symbol Substitution" (DSST)  y la Evaluación de Habilidades Basadas en el Desempeño de la Universidad de San Diego (UPSA-B). A las 8 semanas de iniciar el tratamiento no hubo diferencias estadísticamente significativas en el resultado de las dos escalas entre los dos grupos.

Una revisión sistemática de la Biblioteca Cochrane con búsqueda actualizada en mayo de 2016⁽²⁾ fue realizada con el objetivo de evaluar la eficacia de la vortioxetina en comparación con placebo y otros fármacos antidepresivos en el tratamiento de la depresión aguda en adultos. La vortioxetina solo se comparó con una clase de fármacos, los llamados inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y no se encontraron estudios que la comparasen con los antidepresivos prescritos con mayor frecuencia(ISRS). La revisión no informó de los cambios en la función cognitiva.

• Se incluyeron 15 estudios (7.746 participantes). Siete estudios fueron controlados con placebo; ocho estudios compararon vortioxetina con IRSN.
• La vortioxetina fue más efectiva que placebo en los tres resultados de eficacia: respuesta (Cociente de Riesgo de Mantel-Haenszel 1,35; IC del 95%: 1,22 a 1,49; 14 estudios, 6.220 participantes), remisión (CR 1,32; IC del 95%: 1,15 a 1,53; 14 estudios, 6.220 participantes) y síntomas depresivos medidos mediante la "Montgomery-Åsberg Depression Scale" (MADRS) (rango de puntuación: 0 a 34; la puntuación mayor significa un resultado peor: Diferencia de medias[DM] -2,94; IC del 95%: -4,07 a -1,80; 14 estudios, 5.566 participantes). La calidad de la evidencia fue baja para la respuesta y la remisión y muy baja para los síntomas depresivos.
• En comparación con otros antidepresivos, una evidencia de muy baja calidad en ocho estudios no mostró diferencias clínicamente significativas entre la vortioxetina y los IRSN (CR 0,91; IC del 95%: 0,82 a 1,00; Comparado con antidepresivos individuales, los análisis indicaron que la vortioxetina puede ser menos efectiva que la duloxetina en cuanto a las tasas de respuesta (CR 0,86; IC del 95%: 0,79 a 0,94; seis estudios, 2.392 participantes) y las puntuaciones de los síntomas depresivos en la MADRS (DM 1,99; IC del 95%: 1,15 a 2,83; seis estudios; 2.106 participantes). Versus la venlafaxina, el metanálisis de dos estudios no encontró diferencias estadísticamente significativas (respuesta: CR 1,03; IC del 95%: 0,85 a 1,25; 767 participantes; puntuaciones de los síntomas depresivos(DM 0,02; IC del 95%: -2,49 a 2,54; 701 participantes).
• Los autores concluyeron que el lugar de la vortioxetina en el tratamiento de la depresión aguda no está claro. Los análisis mostraron que la vortioxetina puede ser más efectiva que placebo en cuanto a la respuesta, la remisión y los síntomas depresivos, pero la relevancia clínica de estos efectos no está clara. Además, en general la calidad de la evidencia para apoyar estos resultados fue baja. En comparación con los IRSN, no se encontró una ventaja de la vortioxetina. La vortioxetina fue menos efectiva que la duloxetina, pero menos pacientes informaron efectos adversos cuando se trataron con vortioxetina en comparación con duloxetina. Sin embargo, estos resultados no están claros y no están bien apoyados por la evidencia. Una limitación principal de la evidencia actual es la falta de comparaciones con los ISRS, que por lo general se recomiendan como tratamientos de primera línea para la depresión aguda. Se necesitan estudios con comparaciones directas con los ISRS para analizar esta brecha y se pueden complementar mediante metanálisis en red para definir la función de la vortioxetina en el tratamiento de la depresión. Se necesitan estudios con comparaciones directas con los ISRS para analizar esta brecha y se pueden complementar mediante metanálisis en red para definir la función de la vortioxetina en el tratamiento de la depresión.

Un metaanálisis publicado en 2016⁽¹¹⁾ evaluó los efectos de la vortioxetina en la función cognitiva en pacientes con una depresión mayor. Incluyó 3 ensayos comparado con placebo y dos con duloxetina, con un seguimiento solamente de 8 semanas. La medida de resultado primaria fue el cambio en la puntuación de la DSST. Vortioxetina mostró diferencias estadísticamente significativas a favor en comparación con placebo ( p= 0,05) en todos los ensayos individuales y en los metanálisis de los tres ensayos con placebo (p <0,0001) y en los dos ensayos con duloxetina (p = 0,001).

Las evaluaciones del fármaco vortioxetina^(3-10) señalan que no había estudios realizados comparando con ISRS  y que no mostró diferencias con la efectividad  en relación a otros antidepresivos.

• Del informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de 2015⁽⁹⁾ destacamos que:
  • La vortioxetina pertenece a una nueva clase química, las bisaril-sulfanil aminas. Se atribuye su acción a una combinación de la inhibición del transportador de serotonina y la modulación directa de la actividad del receptor serotoninérgico, con un efecto antagonista sobre los receptores 5HT3 y 5HT7 y un efecto agonista sobre los receptores 5HT1A y 5HT1B. Esto conllevaría un incremento de los niveles de serotonina, dopamina, acetilcolina, noradrenalina e histamina.
  • La eficacia clínica en la indicación autorizada está basada en los resultados de 10 ensayos fase II/III a corto plazo (6 a 8 semanas) en los que se compararon dosis de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg. Los estudios siguieron un diseño doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. En uno de ellos se incluyó un grupo activo, venlafaxina (225 mg/ día) y en cuatro duloxetina (60 mg/ día). Estos ensayos incluyeron pacientes (mujeres 2:1); con una edad media de 44 años (rango medio 42 a 47 entre estudios), en su mayoría de raza caucásica (81%), con una depresión moderada- grave de acuerdo a la puntuación en la escala MADRS ( ≥ 22- 26, según los estudios).
  • La función cognitiva se evaluó en un estudio específico en adultos mediante una variable compuesta por las esca las RAVLT y DSST, siendo la vortioxetina (dosis de 10 y 20 mg) superior a placebo.
  • Las opciones terapéuticas de los episodios de depresión mayor incluyen un amplio grupo de medicamentos, que actúan bien inhibiendo la recaptación de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram), de noradrenalina (reboxetina) o de ambos (venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina), o por otros mecanismos añadidos ( bupropión, mirtazapina, trazodona, agomelatina). Estos antidepresivos de segunda generación han desplazado a los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa, que se suelen utilizar en caso de fracaso de los anteriores o en pacientes seleccionados. Las guías terapéuticas actuales aconsejan en general iniciar el tratamiento de la depresión mayor con un ISRS  o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina ( ISRSN ) sin que se recomiende un medicamento concreto . De hecho, tal y como reflejan los meta-análisis publicados  no existe evidencia robusta de que entre los antidepresivos actuales exista un medicamento o una clase farmacoterapéutica claramente más eficaz que el resto.
  • Vortioxetina es un antidepresivo de una nueva clase y en este contexto, representa una alternativa más. Ha demostrado su eficacia en el tratamiento de los episodios de depresión mayor y en la prevención de nuevos episodios. No hay evidencia de pérdida de eficacia con el tratamiento prolongado a un año. Si bien sólo se dispone de estudios de eficacia relativa con respecto aI SRSN, dado que la mejoría de los síntomas depresivos no ha resultado superior a las opciones terapéuticas que se ha comparado, no es esperable que represente una ventaja respecto a los tratamientos recomendados.
  • Su mecanismo de acción supone una diferencia con respecto a los actualmente disponibles, lo que en principio podría representar una potencial ventaja terapéutica. En este sentido, la compañía ha tratado de identificar una acción sobre el deterioro cognitivo presente en la depresión, sin que los resultados permitan claramente atribuirle un efecto específico distinto al propio como antidepresivo ejercido por otros medicamentos ISRS.
  • El informe concluye que vortioxetina representa una alternativa más a los tratamientos disponibles en el tratamiento de la depresión mayor sin que represente una ventaja en cuanto a su eficacia antidepresiva. La vortioxetina es un antidepresivo que cuenta con una evidencia limitada, no ha demostrado beneficio sobre otros antidepresivos y el coste del tratamiento es superior.
• Otras evaluaciones realizados en nuestro contexto^(4,5,10) resumen que:
  • La vortioxetina es un nuevo antidepresivo, autorizado para el tratamiento de depresión mayor en adultos.
  • El tratamiento farmacológico de elección de la depresión mayor lo constituyen los ISRS por ser los antidepresivos con mejor balance beneficio/riesgo.
  • La eficacia de vortioxetina se basa en ensayos clínicos frente a placebo, en 5 de los cuales no mostró diferencias significativas. En los datos de los estudios con controles activos, los grupos que incluían inhibidores selectivos de serotonina/noradrenalina, IRSN (duales: venlafaxina y duloxetina), obtuvieron una reducción de los síntomas depresivos numéricamente mayor que vortioxetina.  En el único estudio comparativo frente a agomelatina, en pacientes no respondedores a ISRS/duales, vortioxetina presentó mayor eficacia, aunque la metodología del estudio no permite hacer recomendaciones para este tipo de pacientes.
  • En cuanto al perfil de seguridad vortioxetina ha mostrado ser cualitativamente similar a los ISRS/IRSN.
  • La vortioxetina es una alternativa más a los antidepresivos disponibles, sin ventajas de eficacia y con seguridad menos conocida y con un coste considerablemente superior al de otros antidepresivos, por lo que no supone un avance terapéutico en el tratamiento de la depresión mayor.
  • Datos de dos estudios presentan la vortioxetina como superior a placebo en la mejora de la función cognitiva. Sin embargo, no es posible identificar una acción clara a este nivel diferente al propio efecto antidepresivo.La compañía ha tratado de identificar una acción sobre el deterioro cognitivo en depresión pero los resultados no se atribuyen a un efecto distinto al propio antidepresivo.

La ficha técnica de la vortioxetina⁽¹²⁾ incluye como indicación el tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos.

• Reproducimos el contenido de la ficha técnica en relación a la función cognitiva: "Efectos de vortioxetina en la función cognitiva en las puntuaciones del Test Digit Symbol Substitution (DSST), de la evaluación de habilidades basadas en la ejecución de la Universidad de California San Diego (UPSA) (medidas objetivas) y del cuestionario de déficits percibidos (PDQ) y del cuestionario de funcionamientos cognitivo y físico (CPFQ)( medidas subjetivas). La eficacia de vortioxetina (5-20 mg / día) en pacientes con trastorno depresivo mayor se ha investigado en 2 estudios en adultos y 1 en pacientes de edad avanzada, controlados con placebo a corto plazo. Vortioxetina tuvo un efecto estadísticamente significativo frente a placebo en el test Digit Symbol Sustitución(DSST), que va desde Δ =1,75 (p =0,019) a 4,26 (p <0,0001) en los 2 estudios en adultos y Δ =2,79 (p =0,023) en el estudio en los pacientes de edad avanzada. En un metaanálisis (ANCOVA, LOCF) del cambio medio respecto basal del número de símbolos correctos en los 3 estudios, vortioxetina se diferenció de placebo (p<0,05) con un tamaño del efecto estandarizado de 0,35. Cuando se ajustó para el cambio de la MADRS, la puntuación total en el metaanálisis de los mismos estudios, demostró que vortioxetina se diferenció de placebo (p<0,05) con un tamaño del efecto estandarizado de 0,24. Un estudio evaluó el efecto de vortioxetina en la capacidad funcional mediante la evaluación de habilidades basadas en la ejecución de la Universidad de Californi a San Diego (UPSA). Vortioxetina se diferenció de placebo estadísticamente con resultados de 8,0 para vortioxetina frente a 5,1 puntos para placebo (p = 0,0003). En un estudio, vortioxetina fue superior a placebo en las medidas subjetivas, evaluadas mediante el Cuestionario de déficits percibidos con resultados de -14,6 para vortioxetina y -10,5 para placebo (p = 0,002). Vortioxetina no se diferenció de placebo en mediciones subjetivas cuando se evaluó utilizando el Cuestionario de funcionamiento cognitivo y físico con resultados de -8,1 para vortioxetina frente a - 6,9 para placebo (p = 0,086)".

En la guía de práctica clínicia de NICE⁽¹³⁾ se recomienda vortioxetina como una opción para el tratamiento de episodios depresivos mayores en adultos cuyo estado ha respondido inadecuadamente a 2 antidepresivos dentro del episodio actual. El Comité de valoración observó que la compañía consideraba innovadora la vortioxetina porque, entre otras, reduce la disfunción cognitiva independientemente de su efecto en los síntomas depresivos. Sin embargo la conclusión del Comité fue que no había evidencia suficiente en la efectividad clínica para demostrar que vortioxetina es más o menos eficaz que otros antidepresivos.

En la guía de tratamiento de la depresión en el adulto incluida en Guiasalud⁽¹⁴⁾ no hay ninguna recomendación sobre el empleo de vortioxetina.Sobre el tratamiento farmacológico incluye la recomendación de que "los ISRS son los antidepresivos con mayor evidencia y con mejor balance riesgo/ beneficio, por lo que deberán considerarse la primera elección de tratamiento"(recomendación tipo A)*.

*Ver clasificación de las recomendaciones en el texto completo de la guía.