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Consejería de Salud
Servicio Murciano de Salud
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Incluida en el banco de preguntas el . Categorías: Musculoesqueléticos, Salud de la mujer, Uso Racional Medicamentos, Rehabilitación .

Health professionals Servicio Murciano de Salud. Consejería de Salud. Región de Murcia

Manejo de una paciente en la que se plantea retirar el tratamiento con denosumab. La pregunta original del usuario era "¿Qué tratamiento estaría indicado para la osteoporosis en una mujer mayor de 75 años con múltiples fracturas vertebrales, tras retirada de denosumab por precisar varias exodoncias?" Management of a patient in whom denosumab treatment is being withdrawn.

Se han consultado recientes documentos(1-7) que mencionan el abordaje de un paciente en el que se considera suspender en tratamiento con denosumab, y todos coinciden en la necesidad de iniciar, tras la interrupción del tratamiento con denosumab, un tratamiento antirresortivo, con el objetivo de prevenir el aumento de rebote del recambio óseo y disminuir así el riesgo de fracturas vertebrales múltiples observado en los estudios.

De aquellos documentos en los que se detalla la transición a otro fármaco antirresortivo, extraemos que en el caso de que la paciente en la que se suspende el tratamiento con denosumab tiene alto riesgo de fractura (como la paciente sobre la que versa la cuestión) el tratamiento indicado sería el ácido zoledrónico (AZ) intravenoso (IV), comenzando a los 6 meses de la última infusión de denosumab.

En esta paciente en concreto en la que está previsto realizar varias exodoncias, se ha de tener en cuenta además que(8-10):

  • La osteonecrosis de mandíbula (ONM) se ha asociado al uso prolongado de bifosfonatos, aunque su incidencia en pacientes con osteoporosis es muy baja (entre 1/10.000 y 1/100.000 pacientes por año).
  • Entre los factores de riesgo de ONM mientras se toman bisfosfonatos se incluyen las extracciones dentales.
  • Si se planifica un procedimiento dental invasivo (por ejemplo, un implante dental o exodoncia), se aconseja posponer el inicio del tratamiento antirresortivo hasta la cicatrización completa de la herida quirúrgica.

Entre las recomendaciones propuestas en la actualización de 2022 de una guía de práctica clínica (GPC) británica sobre la prevención y el tratamiento de la osteoporosis(1) encontramos:

  • Evitar la suspensión no planificada de denosumab porque puede aumentar el riesgo de fractura vertebral, por lo que no debería suspenderse el tratamiento sin considerar una terapia alternativa (recomendación fuerte)*.
  • Si se interrumpe el tratamiento con denosumab, se recomienda la infusión IV de 5 mg de AZ 6 meses después de la última inyección de denosumab, y la monitorización posterior (a los 3 y 6 meses) de los niveles séricos del telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (conocido por el acrónimo CTX) guiará el momento de continuar con el tratamiento (recomendación fuerte)*. Cuando no sea posible monitorizar el CTX sérico, considerar una infusión IV adicional de AZ 6 meses después de la primera dosis de AZ (recomendación condicional)*.

La guía también comenta que el uso de alendronato oral, 70 mg una vez a la semana, ha mostrado mantener la densidad mineral ósea (DMO) durante 12 meses en la mayoría de los pacientes después de un año de tratamiento con denosumab, aunque se produjo una pérdida ósea significativa en una minoría de tales pacientes.

En otras GPC(2-4) y un documento de consenso(5), también de reciente actualización, se recomienda igualmente que, tras la interrupción del tratamiento con denosumab, se debería considerar la transición a otro tratamiento antirresortivo (habitualmente un bifosfonato), con el objetivo de prevenir un rebote en el recambio óseo y disminuir la rápida disminución de la DMO y el aumento del riesgo de fracturas.

Un sumario de evidencia de Uptodate que revisa el uso de denosumab en osteoporosis(6) comenta que la interrupción (o el retraso en una dosis) de denosumab da como resultado una rápida pérdida ósea y un aumento de las fracturas vertebrales tan pronto como siete meses después de la dosis anterior, con un aumento del riesgo a medida que se prolonga el tiempo transcurrido desde la interrupción del tratamiento.

En consecuencia, el autor del sumario sugiere, si el tratamiento con denosumab se interrumpe o se retrasa más de dos o tres meses, administrar una terapia alternativa (habitualmente un bisfosfonato) para prevenir la pérdida ósea y el aumento del riesgo de fracturas vertebrales (grado de recomendación 2C: recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonables).

Expone que:

  • Se ha demostrado que el alendronato oral mantiene la DMO después de suspender el denosumab. Puede iniciarse seis meses después de la última dosis de denosumab y se debería continuar durante al menos uno o dos años.
  • El AZ vía IV probablemente también sería efectivo y podría ser más conveniente para algunos pacientes. Indica el autor que es preferible retrasar el AZ hasta que los efectos del denosumab hayan comenzado a disiparse, pero no lo suficiente como para aumentar el riesgo de fracturas vertebrales de rebote. Por lo tanto, sugiere un mínimo de seis meses después de la última dosis de denosumab. Concretamente propone administrar una infusión de AZ (5 mg) de seis a siete meses después de la última dosis de denosumab y medir el CTX sérico en ayunas tres y seis meses después de la infusión; si el valor del marcador de resorción ósea CTX es >350 pg/ml considera que los pacientes pueden requerir una segunda infusión de AZ (5 mg) de tres a seis meses después de la primera infusión.

En una revisión sistemática que revisa los efectos de la suspensión de denosumab(7), el tratamiento secuencial se establece en base al tiempo de tratamiento con denosumab y el riesgo de fractura del paciente. De esta forma, en el caso de pacientes en tratamiento con denosumab durante un periodo corto de tiempo (< 2,5 años) y bajo riesgo de fractura estaría justificado el tratamiento con un bifosfonato oral durante 1-2 años; en el caso de intolerancia previa a los bisfosfonatos orales, mala adherencia esperada o polifarmacia, se podría administrar una infusión de AZ, repitiéndola si el recambio óseo sigue siendo inapropiadamente alto. En pacientes con tratamiento a largo plazo con denosumab (> 2,5 años) y/o con alto riesgo de fracturas (por ejemplo sería el caso de una paciente con fracturas vertebrales previas) el tratamiento de elección sería el AZ, comenzando 6 meses después de la última inyección de denosumab. Tras la infusión de AZ se medirían los marcadores de recambio óseo a los 3 y 6 meses y se consideraría repetir la infusión de AZ en caso de marcadores de recambio óseo persistentemente elevados. También indica que en el caso de que la medición de marcadores de recambio óseo no sea posible se administraría AZ 6 y 12 meses después de la última inyección de denosumab; y que si el AZ no es una opción debido a su disponibilidad, preferencias del paciente o intolerancia se utilizarían bifosfonatos orales durante 12 o 24 meses dependiendo de la reevaluación de los marcadores de recambio óseo y de la DMO.

De publicación en nuestro contexto sanitario destacamos:

Un informe de 2018 de la Fundació Institut Català de Farmacologia(11) que notificaba que tras suspender un tratamiento con denosumab, se produce un efecto rebote que se caracteriza por un aumento importante de la incidencia de fracturas vertebrales múltiples, acompañadas de aumento de los marcadores de recambio óseo y de una rápida reducción de la DMO. En cuanto al manejo, en caso de suspensión, en el documento se proponía “Para las pacientes que han estado recibiendo o han recibido denosumab, se ha aconsejado no detener el tratamiento sin considerar un tratamiento alternativo, como un bisfosfonato potente (ácido zoledrónico, alendronato), con la intención de minimizar el efecto rebote.”

Posteriormente, en 2019, la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios en una nota informativa(12) también alertaba del posible riesgo de fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión del tratamiento con denosumab. Y, en cuanto a la mejor estrategia terapéutica a seguir tras la interrupción de denosumab, comunicaba que algunas guías clínicas recomendaban utilizar otro fármaco antirresortivo tras su suspensión.

En 2020 una evaluación farmacológica del Servicio de Salud de Castilla-La Mancha(13) informa, entre otros aspectos, que:

  • La interrupción del tratamiento con denosumab aumenta los marcadores de recambio óseo tres meses después de la 1ª dosis omitida, superando los niveles basales a los 6 meses; asimismo, reduce la DMO a los niveles basales a los 12 meses. Esto ha demostrado producir fracturas vertebrales, en su mayoría múltiples, varios meses después de la interrupción del tratamiento. Las fracturas son típicamente osteoporóticas, localizadas en la zona baja del tórax y en la zona alta de la espina lumbar.
  • En la mayoría de los casos estas fracturas aparecen entre los 2 y 10 meses de la discontinuación de denosumab y el mayor factor predictivo es la presencia de una fractura vertebral previa antes o durante el tratamiento.
  • En el caso de considerar la interrupción del tratamiento, para reducir o prevenir el incremento de recambio óseo que se produce como efecto rebote, podría utilizarse otro tratamiento antirresortivo; para esta situación se han estudiado el alendronato y el AZ. Añade que “en pacientes que no los toleren se puede considerar el raloxifeno, siempre que no existan contraindicaciones, aunque no se dispone de evidencia sobre este uso.”

Hace referencia este documento(13) a las recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología sobre Osteoporosis(14) entre las que se encuentra que  “cuando se suspenda el tratamiento con denosumab debería contemplarse un tratamiento alternativo para la osteoporosis (grado de recomendación D)*.

*Ver grados de recomendación en los textos completos de los documentos.

Referencias (14):

  1. Gregson CL, Armstrong DJ, Bowden J, Cooper C, Edwards J, Gittoes NJL, Harvey N, Kanis J, Leyland S, Low R, McCloskey E, Moss K, Parker J, Paskins Z, Poole K, Reid DM, Stone M, Thomson J, Vine N, Compston J. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Arch Osteoporos. 2022 Apr 5;17(1):58. [DOI 10.1007/s11657-022-01061-5] [Consulta: 21/04/2022]
  2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of osteoporosis and the prevention of fragility fractures. Edinburgh: SIGN; 2021. (SIGN publication no. 142). [January 2021]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk [https://www.sign.ac.uk/media/1812/sign-142-osteoporosis-v3.pdf] [Consulta: 21/04/2022]
  3. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, Harris ST, Hurley DL, Kelly J, Lewiecki EM, Pessah-Pollack R, McClung M, Wimalawansa SJ, Watts NB. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS/AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS-2020 UPDATE. Endocr Pract. 2020 May;26(Suppl 1):1-46. [DOI 10.4158/GL-2020-0524SUPPL] [Consulta: 21/04/2022]
  4. Shoback D, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Eastell R. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar 1;105(3):dgaa048. [DOI 10.1210/clinem/dgaa048] [Consulta: 21/04/2022]
  5. Management of osteoporosis in postmenopausal women: the 2021 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2021 Sep 1;28(9):973-997. [DOI 10.1097/GME.0000000000001831] [Consulta: 21/04/2022]
  6. Rosen HN. Denosumab for osteoporosis. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com
  7. Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, Abrahamsen B, McCloskey E, Hofbauer LC, Guañabens N, Obermayer-Pietsch B, Ralston SH, Eastell R, Pepe J, Palermo A, Langdahl B. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct 26:dgaa756. [DOI 10.1210/clinem/dgaa756] [Consulta: 21/04/2022]
  8. Rosen HN. Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com
  9. Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. Oral health management of patients at risk of medication-related osteonecrosis of the jaw: dental clinical guidance. March 2017. [https://sdcep.org.uk/media/m0ko0gng/sdcep-oral-health-management-of-patients-at-risk-of-mronj-guidance-full.pdf] [Consulta: 22/04/2022]
  10. Khan AA, Morrison A, Kendler DL, Rizzoli R, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O'Ryan F, Reid IR, Ruggiero SL, Taguchi A, Tetradis S, Watts NB, Brandi ML, Peters E, Guise T, Eastell R, Cheung AM, Morin SN, Masri B, Cooper C, Morgan SL, Obermayer-Pietsch B, Langdahl BL, Dabagh RA, Davison KS, Sándor GK, Josse RG, Bhandari M, El Rabbany M, Pierroz DD, Sulimani R, Saunders DP, Brown JP, Compston J; International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw. Case-Based Review of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and Application of the International Recommendations for Management From the International Task Force on ONJ. J Clin Densitom. 2017 Jan-Mar;20(1):8-24. [DOI 10.1016/j.jocd.2016.09.005] [Consulta: 22/04/2022]
  11. Denosumab: efecto rebote y otros efectos indeseables graves. Butlletí Groc. 2018; 31 (3). [https://www.icf.uab.cat/assets/pdf/productes/bg/es/bg313.18e.pdf] [Consulta: 21/04/2022]
  12. Prolia® (denosumab): Posible riesgo de fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión del tratamiento. Nota informativa 9/19. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS). [https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2019/docs/NI_MUH_FV-9-2019-denosumab.pdf?x36799] [Consulta: 21/04/2022]
  13. Hoja de Evaluación de Medicamentos de Castilla-La Mancha. Reevaluación del denosumab para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres con riesgo elevado de fractura. Vol. XXI, N.º 1. Año 2020. [https://sanidad.castillalamancha.es/sites/sescam.castillalamancha.es/files/documentos/farmacia/hem_1_2020_reevaluacion_del_denosumab_para_el.pdf] [Consulta: 21/04/2022]
  14. Recomendaciones SER sobre Osteoporosis. Disponible en: https://www.ser.es/wp-content/uploads/2018/03/Recomendaciones_OP_ DEF.pdf [https://www.ser.es/wp-content/uploads/2018/03/Recomendaciones_OP_DEF.pdf] [Consulta: 21/04/2022]

Estas referencias son del tipo:

  1. Sumario de evidencia: 2 referencias
  2. Consenso de profesionales: 3 referencias
  3. Guías de práctica clínica: 5 referencias
  4. Cohortes, casos controles, serie de casos clínicos: 0 referencia
  5. Información/ material de ayuda para pacientes: 0 referencia
  6. Capítulo de libro: 0 referencia
  7. Ensayos clínicos: 0 referencia
  8. Metaanálisis y/o revisiones sistemáticas: 1 referencia
  9. Evaluaciones de fármacos: 3 referencias

Preguntas relacionadas

Pregunta contestada por

Cita recomendada

Banco de Preguntas Preevid. Manejo de una paciente en la que se plantea retirar el tratamiento con denosumab. Murciasalud, 2022. Disponible en http://www.murciasalud.es/preevid/24688

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