Preevid

En una pregunta incluida en el Banco de Preevid en 2018⁽¹⁾ se evaluaba si existía una relación entre el tratamiento con estatinas y la incidencia de ictus hemorrágico. Tras la búsqueda realizada en ese momento se concluía que no se había demostrado una asociación estadística entre el  consumo de estatinas y un incremento del riesgo de ictus hemorrágico.

En base a la nueva revisión realizada no podemos establecer de manera firme que exista un mayor riesgo de hemorragia intracerebral (HIC) en pacientes con antecedentes de este evento cerebrovascular que toman tratamiento con estatinas. Sí parece existir un mayor riesgo asociado al tratamiento con dosis altas (terapia intensiva). Siguiendo las recomendaciones de los documentos consultados, en pacientes con HIC previa, sería prudente evitar el tratamiento con estatinas (iniciar o continuar), fundamentalmente en dosis altas, salvo que, tras una evaluación individualizada, el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico y otros eventos cardiovasculares sea alto y justifique el potencial riesgo de HIC recurrente.

El documento de posicionamiento sobre las seguridad de las estatinas⁽²⁾ de la “American Heart Association” (AHA) de 2019 establece, respecto al ictus hemorrágico como evento adverso asociado a estos fármacos, que los datos disponibles agregados no muestran un mayor riesgo de hemorragia cerebral con el uso de estatinas en poblaciones que las utilizan en prevención primaria de ACV. Matiza, no obstante, que es posible un mayor riesgo en las poblaciones que las utilizan para prevención secundaria de ACV, pero que el riesgo absoluto es muy pequeño, y el beneficio de reducir el ACV isquémico y otros eventos vasculares generalmente supera ese riesgo.

Además, el documento hace referencia al uso de las estatinas en poblaciones específicas y, en cuanto al paciente con una HIC previa, concluye que, en base a los limitados datos disponibles, podría ser prudente evitar iniciar tratamiento con estatinas en pacientes con una HIC previa, pero se podría continuar la terapia con estatinas durante la hospitalización por HIC si se considera que el riesgo de ACV isquémico y otros eventos cardiovasculares es lo suficientemente alto como para justificar el riesgo incierto de HIC recurrente asociada a las estatinas.

Entre las conclusiones globales del documento se menciona que aunque la evidencia no es concluyente, las estatinas posiblemente aumenten el riesgo de ictus hemorrágico en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

Por su parte, una reciente guía de práctica clínica (GPC) de la “American Heart Association” y la “American Stroke Association“ sobre el manejo de la HIC espontánea⁽³⁾ plantea que la asociación del uso de estatinas con resultados agudos y la reducción de eventos vasculares recurrentes en pacientes que han tenido una HIC es incierta y que dada esta incertidumbre, la decisión de utilizar estatinas en pacientes con HIC depende de la evaluación del riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares isquémicos frente al de HIC recurrente. Como necesidades de investigación futura la guía plantea que se necesitan futuros estudios que permitan identificar las poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse del uso de estatinas a corto y largo plazo o del cambio a un agente hipolipemiante alternativo como ezetimiba o un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9).

Como recomendación concreta la guía indica que en pacientes con HIC espontánea e indicación de terapia con estatinas, el riesgo y beneficio de este tratamiento sobre los resultados de la HIC y la recurrencia, en relación con la prevención general de eventos cardiovasculares, son inciertos. (Clase de recomendación 2b; nivel de evidencia B-NR)*

El sumario de evidencia de Uptodate sobre prevención secundaria en pacientes con HIC⁽⁴⁾ incluye un apartado específico sobre el manejo de las estatinas. En él se expone que:

• La decisión de reanudar las estatinas en pacientes con HIC requiere equilibrar los beneficios de la terapia con los potenciales riesgos hemorrágicos. El autor del sumario sugiere reanudar las estatinas en la mayoría de los pacientes con HIC que tienen una fuerte indicación de tratamiento; esto incluiría a pacientes con diabetes y enfermedad arterial coronaria y aquellos con infarto de miocardio reciente o enfermedad arterial aterosclerótica grave. Se suspenderían las estatinas en pacientes con HIC en los que el tratamiento está indicado por otros motivos, como pacientes con dislipidemia aislada, y en pacientes con múltiples HIC lobares (recurrentes) que tienen un alto riesgo de recurrencia de la HIC.

• En los pacientes con HIC que reanudan las estatinas, el autor sugiere evitar las dosis altas y elegir una estatina hidrófila, por ejemplo, pravastatina o rosuvastatina (las estatinas con solubilidad lipofílica [atorvastatina, lovastatina, simvastatina, cerivastatina y fluvastatina] tienen una mayor capacidad para penetrar a través de la barrera hematoencefálica y se han asociado con mayores probabilidades de HIC recurrente en comparación con las estatinas hidrofílicas). En los pacientes en los que se suspendan las estatinas después de la HIC, se seleccionará un medicamento alternativo en base al motivo en los que se basó la indicación del tratamiento hipolipemiante.

• En base a estudios de investigación animal, las estatinas parecen aumentar la propensión a la HIC al inhibir las plaquetas, disminuir la formación de trombos y aumentar la fibrinólisis. Además, estudios observacionales muestran que la hiperlipidemia parece proteger contra la HIC  y que niveles más bajos de LDL-C muestran asociarse con un mayor riesgo de HIC.

Como recomendación específica en este sumario se sugiere reanudar las estatinas en la mayoría de los pacientes con HIC lobar y no lobar que tienen enfermedad aterosclerótica (Grado de recomendación 2C: recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonables) y suspenderlas en la mayoría de los pacientes con múltiples HIC lobares  (recurrentes).

El sumario de evidencia de BMJ Best Practice sobre el ictus debido a HIC espontánea⁽⁵⁾ incluye entre las recomendaciones clave no iniciar tratamiento con estatinas en pacientes con HIC espontánea a menos que se requiera por otras indicaciones.

Respecto al riesgo en general de HIC con el uso de estatinas, un reciente metanaanálisis (diciembre 2022)⁽⁶⁾ tuvo como objetivo determinar si el tratamiento con estos fármacos se asoció con el riesgo de HIC en ensayos clínicos aleatorios (ECA). Se incluyeron 29 estudios que comprendían 145.929 personas (2.437 casos de hemorragia incidente). Después de una mediana de duración del seguimiento de 3,65 años, el tratamiento con estatinas no se asoció con el riesgo de hemorragia (RR = 1,03; IC del 95 %: 0,93-1,15). Tampoco, en 26 estudios con 144.177 participantes, después de una mediana de seguimiento de 3,95 años, el tratamiento con estatinas se asoció con el riesgo concreto de HIC (RR = 1,05; IC del 95 %: 0,84 a 1,31).

Y en cuanto al riesgo de HIC en pacientes con una HIC previa, destacamos otro metaanálisis también publicado en 2022⁽⁷⁾ que se centró en evaluar el efecto de la terapia con estatinas sobre la mortalidad y la recurrencia de la HIC en pacientes con HIC espontánea. Se incluyeron 9 estudios con un total de 49.027 pacientes, con 8.094 pacientes en tratamiento con estatinas y 40.933 pacientes en el grupo de control. Cinco estudios informaron sobre la recurrencia de la HIC. Este evento se observó en el 9,09% de los pacientes, con tasas que fueron del 7,15 % y del 9,49 % para los grupos estatina y control, respectivamente. El riesgo de recurrencia de la HIC fue menor en los pacientes que recibieron estatinas que en el grupo placebo (RR: 0,81; IC 95%: 0,67-0,99). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en cuanto a mortalidad por todas las causas (RR: 0,80, IC 95%: 0,53-1,20, valor de p: 0,27) y eventos cardiovasculares (RR: 1,24, IC 95%: 0,88-1,74). Para los autores, aunque este metaanálisis encontró que las estatinas pueden reducir el riesgo de HIC recurrente en pacientes con antecedentes de HIC espontánea, los hallazgos se basaron en estudios observacionales con solo un análisis post hoc de ECA y, dado que los estudios observacionales están sujetos a sesgo, se requieren futuros ECA en pacientes con antecedentes de HIC para clarificar el impacto de las estatinas en el riesgo futuro de HIC.

En relación al efecto de la dosis de estatinas y/o el nivel de colesterol LDL (LDL-C) en el riesgo de HIC:

• Una GPC sobre el manejo de la dislipidemia para la  reducción del riesgo cardiovascular (RCV)⁽⁸⁾, actualizada en 2020, comenta que el efecto de las estatinas en dosis altas sobre el riesgo de HIC es incierto y hace referencia a dos metaanálisis de ECA que muestran resultados contradictorios respecto al riesgo de HIC: mientras en uno de ellos⁽⁹⁾ no observó un aumento del riesgo de HIC (odds ratio [OR]: 1,08; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,88 – 1,32) independientemente del porcentaje de reducción del LDL-C o del nivel de LDL-C alcanzado, en el otro⁽¹⁰⁾ se observó un riesgo significativo de HIC en sujetos que recibieron dosis altas de estatinas (riesgo relativo [RR] = 1,53; IC del 95 %: 1,16 a 2,01; P = 0,002).
• Un metaanálisis de ECA de 2022⁽¹¹⁾ con objetivo de evaluar el efecto de terapias basadas en estatinas intensivas frente a menos intensivas en pacientes con ACV isquémico analizó entre los resultados secundarios el riesgo de ACV hemorrágico. Los resultados agrupados de 8 ensayos mostraron que las terapias para reducir el C-LDL más intensivas frente a las menos intensivas se asociaron con un aumento de los ACV hemorrágicos (RR 1,46; IC 95%: 1,11-1,91; número necesario para dañar 242).
• En la misma línea, en otro metaanálisis previo⁽¹²⁾ en 33 de los ECA incluidos (203.305 pacientes), hubo un aumento significativo del riesgo de ACV hemorrágico con estatinas en comparación con el control: 0,42 % versus 0,36 % (RR 1,15; IC 95 %, 1,00–1,32) y en los 7 ECA (62.204 pacientes) sobre estatinas en dosis alta o de potencia alta, hubo un mayor aumento del riesgo de ACV hemorrágico en comparación con el control: 0,41 % frente a 0,27 % (RR 1,53; IC 95 %: 1,16–2,01). En un ECA que informó un subconjunto de pacientes con antecedentes de HIC (93 pacientes), hubo un aumento no significativo del riesgo de ictus hemorrágico con estatinas en dosis altas en comparación con el control: 15,55 % frente a 4,17 %; hazard ratio (HR) 4,06 (IC 95 %, 0,84–19,57).
• También otro metaanálisis (con un búsqueda solo en MEDLINE)⁽¹³⁾ realizó un análisis de subgrupos según la reducción observada del LDL-C en el grupo de tratamiento. La frecuencia de HIC fue del 0,53 % y del 0,37 % en sujetos que recibían tratamiento con estatinas en dosis altas y bajas, respectivamente. Los pacientes que tomaban dosis altas de estatinas experimentaron un mayor riesgo de desarrollar HIC (RR 1,35; IC 95%: 1,08-1,68); por el contrario, el tratamiento con estatinas en dosis bajas no se asoció significativamente con HIC (RR 1,05; IC 95%: 0,88-1,25).

Por último comentar que la búsqueda en la Cochrane Library identifica el protocolo de una revisión sistemática⁽¹⁴⁾ que tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con estatinas en pacientes con HIC espontánea. Como objetivos secundarios se plantea definir la eficacia diferencial de los tipos, la dosis y el momento de la utilización de las estatinas en el tratamiento peri‐HIC (incluyendo la continuación, la suspensión y el inicio de las estatinas).

*Ver en el texto completo del documento.