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Tras la revisión realizada se concluye que no parece haber diferencias significativas en los niveles de TSH (del inglés Thyroid-Stimulating Hormone) tras seguir una pauta de administración de levotiroxina (LT4) antes de desayuno o antes de acostarse. De los documentos consultados se desprende que para mantener un estado eutiroideo lo más importante sería que la LT4 se tome con el estómago vacío (por ejemplo, 30-60 minutos antes de una comida o 3-4 horas después), en un horario constante y que el horario de administración debería adaptarse en lo posible a las preferencias del paciente para facilitar la adherencia. Se ha de informar además al paciente de que el margen de separación necesario entre la toma de LT4 y la ingesta de algunos alimentos (también ciertos suplementos o fármacos) ha de ser mayor de 60 minutos para garantizar la absorción.

En cualquiera de las fichas técnicas de la formulaciones en comprimidos de LT4 comercializados en España (por ejemplo, la de Eutirox®⁽¹⁾) se especifica que la dosis total diaria deberá tomarse por la mañana con el estómago vacío, al menos media hora antes del desayuno y que los comprimidos se deben tragar enteros, preferiblemente con un poco de líquido.

Sin embargo, en dos boletines de información farmacoterapéutica^(2,3) publicados en 2016, además de la toma única de LT4 en ayunas (al menos 30 minutos, aunque idealmente una hora) antes del desayuno, se planteaba, como alternativa que podía beneficiar a algunos pacientes, el tomarla al acostarse, como mínimo 3 horas después de la última comida.

Una revisión de la literatura publicada en 2023⁽⁴⁾ tenía como objetivo comprobar si el tratamiento con LT4 en comprimidos por la noche frente a tomar LT4 en comprimidos por la mañana influía en el mantenimiento del estado eutiroideo. Se seleccionaron 17 estudios primarios y 4 revisiones sistemáticas y tras la evaluación de sus resultados se concluye que “la literatura científica publicada sobre el tema no muestra una diferencia apreciable en los niveles de TSH según el momento de la toma”. Por ello, “se admite que el cambio de la administración de la LT4 de la mañana a la noche es una medida factible y segura”. Se afirma además que “la coadministración con comida podría ser también una opción que considerar, ya que, si este régimen alternativo fuera más conveniente para los pacientes, bastaría con aumentar la dosis de LT4 para lograr un nivel de TSH adecuado. Todo dependerá del balance entre la adherencia y las preferencias del paciente, frente a un objetivo farmacocinético y de control óptimo de los niveles de TSH. Lograr una TSH más baja con la toma en ayunas no se debería considerar razón suficiente para recomendar, en exclusiva, este régimen en particular”.

Una píldora informativa de 2024 sobre la administración de medicamentos por vía oral⁽⁵⁾, en base a esta revisión plantea, en cuanto al mejor horario para tomar la LT4, que es indiferente pero que se suele recomendar tomarla en ayunas o fuera de las comidas.

Fuera de nuestro entorno, los monográficos del fármaco LT4 de Micromedex⁽⁶⁾ y Lexidrug⁽⁷⁾ también describen la posibilidad de que se tome como dosis diaria única por la mañana, con el estómago vacío, de 30 minutos a 60 minutos antes del desayuno, o por la noche, 3 horas o más después de la última comida. Lexidrug destaca la necesidad de que se administre de forma constante.

En cuanto a la información sobre este tema que encontramos en guías de práctica clínica (GPC) y sumarios de evidencia:

• En una GPC de la American Thyroid Association (ATA) de 2014⁽⁸⁾ se planteaba cómo debía administrarse la LT4 en relación con las comidas y bebidas y tras la revisión realizada se establecía como recomendación que dado que la administración conjunta de alimentos y LT4 puede afectar su absorción, de ser posible, la LT4 se debería tomar de forma constante 60 minutos antes del desayuno o antes de acostarse (3 horas o más después de la cena) para una absorción óptima y uniforme (Recomendación débil. Calidad de la evidencia moderada)*. Se añadía que es importante considerar no solo cuándo la absorción de LT4 es óptima, sino también qué momento favorece la adherencia al tratamiento. Por lo tanto, consideraba que se debería tener en cuenta el horario y las preferencias del paciente, y que si no resultaba factible tomar LT4 una hora antes del desayuno, la mejor alternativa podría ser tomarla antes de acostarse. Otro régimen mantenido de forma constante, como tomarla 30 minutos antes del desayuno, también podría ser razonable aunque en este caso, para mantener una TSH sérica estable, es importante desayunar con una selección de alimentos similar a la habitual y evitar aquellos que interfieren con la absorción de LT4.
• En otras GPC^(9-13) de publicación posterior las recomendaciones son similares. En la más reciente de ellas⁽⁹⁾, de la European Thyroid Association, se aportan recomendaciones sobre el tratamiento con LT4 para optimizar el manejo del hipotiroidismo. Entre ellas, el grupo de trabajo recomienda que la administración de LT4 se ajuste al estilo de vida del paciente pero que, en cualquier caso, el intervalo entre la toma del medicamento y la ingesta de alimentos o bebidas debe ser de al menos 30 minutos. Sin embargo, el grupo de trabajo considera que para obtener una eficacia terapéutica óptima, la LT4 debería tomarse siempre 60 minutos antes del desayuno o al acostarse (3 horas o más después de la cena) (Recomendación fuerte; calidad de la evidencia 3/4)*. En la tabla 1 de esta guía se enumeran una serie de alimentos, bebidas y suplementos dietéticos que se sabe que interfieren con la biodisponibilidad oral de la LT4 y el tiempo que se sugiere debería transcurrir entre la toma de LT4 y el producto en cuestión para garantizar la absorción de la hormona; de forma similar, en la tabla 2 se disponen los fármacos que se sabe que interfieren con la biodisponibilidad de la LT4 y la sugerencia del tiempo en que se debe tomar la LT4 antes del fármaco. Destacamos que en dos guías no se habla expresamente de tomar la LT4 antes del desayuno sino que se plantea simplemente que debería tomarse con el estómago vacío y no comer durante 30 a 60 minutos después^(10,12). Una de ellas sostiene que estudios recientes sugieren que se puede brindar a los pacientes mayor flexibilidad en el horario de toma de su medicación para mejorar la adherencia, sin temor a efectos adversos clínicamente relevantes⁽¹⁰⁾.
• Los sumarios de evidencia de DynaMed consultados^(14,15), basándose en la guía de la ATA, describen que se recomienda tomar la LT4 de forma constante 60 minutos antes del desayuno o al menos 3 horas después de la cena para maximizar su absorción, y que otros regímenes (como 30 minutos antes del desayuno) podrían ser preferibles para mejorar la adherencia. Además, en uno de los sumarios⁽¹⁴⁾ se hace referencia a una revisión sistemática con metaanálisis⁽¹⁶⁾ (incluida en la revisión de Bravo et al⁽⁴⁾) que encontró que la administración oral de LT4 antes del desayuno y por la noche se asocia con niveles similares de TSH y T3 libre en pacientes con hipotiroidismo, aunque los niveles de T4 libre pueden ser menores con la administración antes del desayuno: diferencia de medias estandarizada (DME) -0,27;  intervalo de confianza (IC) del 95% de -0,02 a -0,52, en el análisis de 9 ensayos con 819 pacientes. [Nivel de evidencia 3 según DynaMed (ver)]
• En el sumario de evidencia de UpToDate sobre el tratamiento del hipotiroidismo primario en adultos⁽¹⁷⁾ se aborda también el tema del momento de la dosis indicando que la LT4 (en cualquiera de sus formulaciones) debería tomarse con el estómago vacío y con agua, idealmente de 30 a 60 minutos antes del desayuno pero que algunos pacientes prefieren tomar su LT4 antes de acostarse (al menos dos horas después de la última comida, aunque idealmente se debería separar la dosis más tiempo). Explica al respecto, que la proximidad a la ingesta de alimentos, más que la hora del día, es el parámetro más importante para garantizar la eficacia del tratamiento y hace referencia al metaanálisis citado arriba⁽¹⁶⁾ resaltando también que no mostró diferencias en la eficacia de la administración matutina frente a la administración nocturna según las mediciones de TSH.

La búsqueda en las bases de datos de estudios identifica una revisión sistemática⁽¹⁸⁾ adicional a las incluidas en la revisión de Bravo et al⁽⁴⁾. Se incluyeron en ella 14 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (906 participantes) que compararon el efecto en los niveles de TSH de  diferentes regímenes de administración de LT4. Cuatro ECA compararon los regímenes de administración antes del desayuno y antes de acostarse; uno antes del desayuno, antes de acostarse y durante el desayuno; y uno antes del desayuno, antes de acostarse y antes de la comida principal. El tiempo de ayuno requerido en los regímenes antes del desayuno y antes de acostarse fue de 30 o 60 minutos para el régimen antes del desayuno y una o dos horas después de la cena/última comida o por la noche, justo antes de acostarse, para el régimen antes de acostarse. Entre estos 6 estudios que compararon pautas de LT4 antes de acostarse y antes del desayuno, tres mostraron una diferencia significativa (p < 0,05) en los niveles séricos de TSH (en dos los niveles de TSH fueron más bajos en el grupo que recibió la  LT4 antes de acostarse y en otro los niveles de TSH fueron más bajos en el grupo que recibió la  LT4 antes del desayuno). Los niveles de T4 libre presentaron un cambio significativo (p = 0,01) en un ECA, con niveles más altos en el grupo que recibió la  LT4 antes de acostarse. En el metaanálisis de 4 de los ECA que compararon la administración antes de acostarse frente a la administración antes del desayuno la diferencia en los niveles de TSH no fue significativa (DM 0,69; IC 95% de -1,67 a 3,04; evidencia de muy baja certeza por la elevada heterogeneidad clínica y metodológica de los estudios). Respecto a otros regímenes de administración de LT4 identificados en la literatura el metaanálisis en red tampoco mostró evidencia de diferencias en el nivel de TSH. Los autores concluyen que no se pudo identificar el régimen óptimo de administración de LT4 pero que es posible concluir que tanto la administración antes del desayuno como antes de acostarse contribuyen a alcanzar niveles de TSH clasificados como hipotiroidismo controlado (sin que exista una diferencia clínicamente relevante). Consideran que estudios futuros deberían profundizar en el tiempo de ayuno requerido antes del desayuno (30 o 60 minutos) o después de la cena (1 hora, 2 horas o más), ya que no se encontró un patrón definido entre los estudios incluidos en esta revisión sistemática.

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