Los escasos estudios realizados que evalúan la seguridad de los fármacos inmunosupresores (inmunomoduladores y agentes biológicos o anti factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y antecedentes de cáncer o con cáncer en el momento del diagnóstico, presentan importantes carencias metodológicas. En consecuencia, y a pesar de que los resultados no muestran un aumento de la tasa de recurrencia del cáncer o una evolución peor, no es posible establecer conclusiones respecto a la seguridad de la indicación de estos fármacos para el manejo de pacientes con EII y una neoplasia actual o reciente.
En varias guías de práctica clínica (GPC)(1-4) que abordan el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal y que incluyen la actitud ante un paciente con neoplasia previa o actual, no encontramos posiciones firmes en cuanto a la indicación de inmunomoduladores o fármacos anti-TNF en estos pacientes:
- En la GPC española de 2012 sobre la colitis ulcerosa(1), no se establecen recomendaciones precisas pero se indica que entre las medidas a tener en cuenta antes de iniciar tratamiento con infliximab está el descartar contraindicaciones y, dentro de ellas, se incluyen los tumores. También se señala la necesidad de descartar tumores de forma previa al tratamiento con ciclosporina pero, en este caso se matiza que estos serían una contraindicación relativa.
- La GPC sobre la EII de la “British Society of Gastroenterology”(2) tan sólo menciona que se sugiere especial precaución en el uso de la terapia anti-TNF en pacientes con historia clínica de malignidad.
- Por su parte una GPC italiana publicada en 2010(3) indica que el hecho de que el antecedente de cáncer sea una contraindicación para el tratamiento anti-TNF es controvertido y debe ser considerado de forma individualizada caso por caso (nivel de evidencia 5; grado de recomendación D)*. Sugiere, también, que serían aconsejables programas convencionales de detección precoz antes de utilizar anti-TNF (nivel de evidencia 5; grado de recomendación D)*.
- En la GPC de 2006 del “American Gastroenterological Association Institute”(4) se indicaba que el uso de infliximab debería ser evitado en pacientes con hipersensibilidad conocida, infección activa, patología desmielinizante, insuficiencia cardiaca congestiva grave y actual o reciente patología maligna.
El sumario de evidencia de Uptodate(5) sobre el riesgo de malignidad asociado a la utilización de fármacos anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) comenta la carencia de estudios que aporten información sobre la existencia de un mayor riesgo de recurrencia o de un nuevo cáncer en los pacientes tratados con uno de estos agentes que tienen antecedentes de un tumor maligno. Apunta que la escasez de datos con respecto a esta cuestión es el resultado de la exclusión de estos pacientes de los ensayos clínicos realizados con anti-TNF, debido a la preocupación sobre dicho riesgo, y a que las guías de práctica clínica o la información farmacológica promueve ser precavidos en esta población dada la falta de información que documente su seguridad.
El sumario hace referencia a un estudio de cohortes(6) que identificó a 293 pacientes con antecedentes de tumor maligno entre más de 14000 pacientes con artritis reumatoide (AR) y en el que se comparó la tasa de malignidad incidente en 177 pacientes con AR activa tratados con anti -TNF y 117 pacientes tratados con tradicionales fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (disease-modifying antirheumatic drugs: DMARD). La tasa de malignidad incidente fue de 25,3 eventos/1000 personas-año en el grupo de pacientes tratado con anti- TNF y de 38,3 eventos/1000 personas-año en el grupo tratado con DMARD. Entre los pacientes con melanomas previos, 3 (18 %) de 17 en el grupo de anti-TNF desarrollarorn un tumor maligno incidente, en comparación con 0 de 10 pacientes en el grupo de DMARD.
En base a estos datos se concluía que, en los pacientes seleccionados con AR y antecedentes de malignidad, no se incrementaba la tasa de malignidad incidente tras tratamiento con anti-TNF después de un promedio de 3 años de seguimiento. Sin embargo, añadían los autores que, aunque tranquilizadores, los resultados deberían interpretarse con cautela en base a las características del estudio y los potenciales sesgos asociados al diseño. Por tanto, los resultados no deberían interpretarse como una indicación de que es segura la terapia anti- TNF para el tratamiento de todos los pacientes con AR con enfermedad maligna previa.
El autor del sumario interpretaba, de forma similar, que la falta de evidencia de una diferencia global en el riesgo de malignidad entre las poblaciones analizadas en el estudio debía interpretarse con precaución, ya que los criterios no definidos utilizados en la práctica por los reumatólogos británicos para la selección del tratamiento en estos pacientes pueden haber influido en los resultados del estudio. Además considera que son precisos estudios adicionales que determinen si el antecedente de melanoma confiere un riesgo mayor que otros tumores malignos.
En cuanto a la seguridad de los fármacos inmunomoduladores, concretamente tiopurinas (6-mercaptopurina y azatioprina), otro estudio de cohortes prospectivo (estudio CESAME)(7) exploró el riesgo de cáncer nuevo o recurrente entre los pacientes con EII y antecedentes de cáncer, en base a la exposición o no a estos fármacos inmunosupresores: entre los 17047 pacientes que constituían la cohorte evaluada se identificaron 405 pacientes con cáncer diagnosticado previamente al ingreso en el estudio. Se calcularon las tasas de cáncer incidente en pacientes con o sin cáncer previo, y se evaluó el impacto de los inmunosupresores en el riesgo de incidencia de cáncer nuevo o recurrente en los pacientes con cáncer anterior. La tasa de cáncer incidente fue 21,1/1000 pacientes-año y 6,1/1000 pacientes-año en pacientes con y sin cáncer anterior, respectivamente. El hazard ratio multivariable ajustado de cáncer incidente entre pacientes con y sin cáncer previo fue de 1,9 (intervalo de confianza del 95 %: 1,2 a 3,0; p = 0,003 ) . Entre los pacientes con cáncer anterior, las tasas de cánceres nuevos y recurrentes fueron, respectivamente, 13,2/1000 pacientes-año y 6,0/1000 pacientes-año en los 312 pacientes que no estaban tomando inmunosupresores en el momento de entrar en el estudio, y 23,1/1000 pacientes-año y 3,9/1000 pacientes-año en los 93 pacientes tratados con inmunosupresores al inicio del estudio.
Se concluía en el estudio que los pacientes con EII con antecedentes de cáncer tienen un mayor riesgo de desarrollar cualquier tipo de cáncer (nuevo o recurrente), con una incidencia predominante de nuevos cánceres. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre la exposición a inmunosupresores tiopurínicos y el riesgo de cáncer nuevo o recurrente.
Una reciente revisión narrativa(8) analiza el manejo de la inmunosupresión (considerando de forma conjunta los fármacos anti-TNF o biológicos y los inmunomoduladores) en pacientes con EII y antecedentes de cáncer o que presentan actualmente cáncer. En ella, al igual que en el sumario, se señala la escasez de datos disponibles sobre la seguridad de los inmunosupresores en este contexto clínico y la ausencia de un consenso sobre la actitud a adoptar.
Se mencionan como lagunas de conocimiento: el hecho de si en pacientes con EII y antecedentes de cáncer, el tratamiento para la EII influye en la recurrencia del cáncer; si en un paciente con EII que desarrolla un cáncer, la evolución del cáncer es diferente; y si en un paciente con EII y cáncer actual, el tratamiento para el cáncer afecta a la evolución de la EII.
Tras la revisión realizada, se propone un algoritmo de tratamiento en base al cual se considera razonable continuar la inmunosupresión en un paciente con EII que desarrolla un cáncer. En cuanto al manejo del paciente con antecedente de neoplasia maligna, se indica que dentro del intervalo de dos años después de completar el tratamiento del cáncer, los aminosalicilatos, los corticosteroides, los antibióticos, el tratamiento nutricional y la cirugía, deberían ser la base del tratamiento de la EII. Sin embargo, si estas opciones terapéuticas resultasen inefectivas en un paciente con EII grave, el tratamiento inmunosupresor debería ser considerado como terapia de rescate a pesar de sus potenciales efectos deletéreos sobre el riesgo de cáncer. En el caso de que se tratase de un tumor con alto riesgo de recurrencia, se considera preferible un intervalo de 5 años.
Se añade que si se reinicia, en todos los casos, el tratamiento inmunosupresor, debería valorarse un enfoque prudente, paso a paso, comenzando como primera elección con monoterapia (preferentemente metrotexato, si es apropiado).
No obstante, se plantea que la decisión última se debería adoptar en base a un enfoque multidisciplinario e individualizado, teniendo en cuenta factores como la historia natural del cáncer (órgano de origen, estadio, tipo histológico y pronóstico), el momento de finalización del tratamiento para el cáncer, la gravedad de la EII y el impacto esperado del fármaco inmunosupresor sobre la enfermedad maligna.
