Tras la revisión de recientes guías de práctica clínica (GPC)(1-3) y sumarios de evidencia(4,5) en pacientes con episodios recurrentes muy frecuentes (y también cuando los episodios son graves o provocan mucha morbilidad psicológica en el paciente) de infección genital por virus herpes simple (HSV) la opción terapéutica de elección sería el tratamiento supresor crónico con aciclovir o valaciclovir (teniendo en cuenta que aciclovir es el fármaco con menor coste y que valaciclovir es el de más fácil cumplimiento al tratarse de una dosis diaria). Este tratamiento debería re-evaluarse anualmente para valorar la necesidad de continuarlo.
La GPC de la OMS de 2016(1) sobre el tratamiento de la infección por HSV, en adultos y adolescentes con episodios clínicos recurrentes de infección genital que son frecuentes (por ejemplo, 4-6 veces al año o más), graves o que causan afectación psicológica, sugiere terapia supresiva sobre terapia episódica (ver abajo)¤ y re-evaluación después de un año (recomendación condicional; moderada calidad de la evidencia)*. En cuanto al principio activo a utilizar la guía sugiere aciclovir sobre valaciclovir o famciclovir para el tratamiento supresor (recomendación condicional; baja calidad de la evidencia)*.
Las dosis para adultos, adolescentes y mujeres embarazadas (no inmunocomprometidas):
• aciclovir 400 mg por vía oral dos veces al día;
• valaciclovir 500 mg por vía oral una vez al día;
• famciclovir 250 mg por vía oral dos veces al día.
Como comentario añade que aunque los beneficios de los medicamentos muestran ser similares, los costes de valaciclovir y famciclovir son más altos que el aciclovir, y por lo tanto, se prefiere aciclovir. No obstante, la elección del fármaco también puede depender de consideraciones de cumplimiento terapéutico.
La actualización de 2015 de la GPC sobre enfermedades de transmisión sexual de los “Centers for Disease Control and Prevention” (CDC)(2) informa sobre la infección genital por HSV recurrente que:
- La terapia supresiva en pacientes con episodios recurrentes frecuentes reduce la frecuencia de las recurrencias en un 70% -80%. Además, frente al tratamiento episódico mejora la calidad de vida de estos pacientes.
- La seguridad y la eficacia han sido documentadas entre los pacientes que reciben terapia diaria con aciclovir por hasta 6 años y con valaciclovir o famciclovir durante 1 año.
- Por la evolución natural de la enfermedad la frecuencia de las recurrencias del herpes genital disminuye con el tiempo en muchas personas. Por lo tanto, los profesionales sanitarios deberían valorar la necesidad de continuar la terapia periódicamente durante el tratamiento supresivo (por ejemplo, una vez al año). Sin embargo, en personas sanas no se considera necesaria la interrupción del tratamiento ni la realización de controles de laboratorio.
- Como regímenes terapéuticos propone alguno de los siguientes:
- Aciclovir 400 mg vía oral dos veces al día.
- Valaciclovir 500 mg vía oral una vez al día o 1 g vía oral una vez al día.
- Famiciclovir 250 mg vía oral dos veces al día.
Matiza respecto a este aspecto que la pauta de valaciclovir 500 mg/día podría ser menos efectiva que otros regímenes de dosificación de valaciclovir o aciclovir en personas que tienen recurrencias muy frecuentes (es decir, ≥10 episodios por año).
Y la GPC británica sobre el manejo del herpes anogenital de 2014(3) señala que:
- En los pacientes que han tenido al menos seis recurrencias por año se ha evaluado la efectividad de la terapia supresiva yse ha comprobado que presentan menos episodios o ningún episodio durante el tratamiento (nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A)*.
- La decisión de comenzar la terapia supresiva es subjetiva; se ha de sopesar la frecuencia y la afectación de las recurrencias, frente al coste y la inconveniencia de seguir un tratamiento crónico.
- Los pacientes en los que el diagnóstico causa ansiedad significativa pueden beneficiarse también de la terapia supresiva.
- Los datos de seguridad y resistencia del tratamiento supresor con aciclovir se extiende a más de 20 años de vigilancia continua, lo cual confirma que el aciclovir es un compuesto extremadamente seguro que no requiere monitorización en pacientes sanos y solo precisa un ajuste de dosis en aquellos con enfermedad renal severa.
- Los regímenes recomendados (nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A)*:
- Aciclovir 400 mg dos veces al día.
- Aciclovir 200 mg cuatro veces al día.
- Famciclovir 250 mg dos veces al día.
- Valaciclovir 500 mg una vez al día.
Además, frente a las otras guía añade que:
- Si ocurren recurrencias durante el tratamiento estándar, la dosis diaria debería aumentarse (por ejemplo aciclovir 400 mg tres veces al día).
- La terapia supresiva debería suspenderse después de un máximo de un año para volver a evaluar la frecuencia de recurrencia. El período mínimo de evaluación debe incluir dos recurrencias ya que a menudo ocurre una recurrencia cuando se finaliza el tratamiento supresor. Los pacientes que continúan teniendo tasas de recurrencia inaceptablemente altas o complicaciones asociadas a la enfermedad puede reiniciar el tratamiento (nivel de evidencia IV; grado de recomendación C)*.
En dos sumarios de evidencia de reciente actualización también se considera como tratamiento de elección en pacientes con recurrencias muy frecuentes de herpes genital, el tratamiento crónico supresivo:
- El sumario de evidencia de Uptodate(4) señala que en los pacientes con HSV genital recurrente, las consideraciones clínicas a tener en cuenta para decidir la estrategia de tratamiento incluyen la frecuencia de los episodios recurrentes y la gravedad de los síntomas:
En un paciente con ≥ 6 episodios recurrentes por año y/o enfermedad muy sintomática, se sugiere terapia antiviral supresora crónica en lugar de tratamiento episódico (Grado de recomendación 2B: recomendación débil; enfoques alternativos pueden ser mejores para algunos pacientes en algunas circunstancias). De acuerdo a la actualización de 2015 de la GPC sobre enfermedades de transmisión sexual de los CDC se proponen como opciones de tratamiento oral:
- Aciclovir: 400 mg dos veces al día.
- Famciclovir: 250 mg dos veces al día.
- Valaciclovir: 500 mg una vez al día o 1000 mg una vez al día.
Los autores del sumario optan por valaciclovir 500 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes y, en pacientes con > 10 recurrencias anuales, utilizar 1000 mg de valaciclovir una vez al día. En cuanto a la duración del tratamiento se establece que aunque la terapia supresiva se ha administrado durante un período de hasta seis años, el uso de medicamentos antivirales supresores se debería volver a evaluar periódicamente.
- El sumario de evidencia de Best Practice(5) sobre la infección por HSV propone como primera opción terapéutica en pacientes inmunocompetentes con enfermedad genital y episodios recurrentes frecuentes y severos, alguna de las siguientes:
- Aciclovir: 200 mg por vía oral cuatro veces al día durante 6-12 meses; o 400 mg por vía oral dos veces al día durante 6-12 meses.
- Valaciclovir: 500 mg por vía oral en 1-2 dosis al día durante 6-12 meses.
- Famciclovir: 250 mg por vía oral dos veces al día durante 6-12 meses.
En este sumario se destaca la necesidad de re-evaluar la terapia supresiva cada 6 a 12 meses.
En cuanto a la efectividad comparativa de los fármacos antivirales recomendados:
Una revisión sistemática de la Cochrane publicada en 2014(6) se realizó con el objetivo de comparar la efectividad y la seguridad de tres fármacos antivirales orales (aciclovir, famciclovir y valaciclovir) prescritos para suprimir los brotes de herpes genital en pacientes no embarazadas.
Se incluyeron en la revisión ensayos clínicos aleatorios cruzados y de grupos paralelos que incluían a pacientes (inmunocompetentes y no gestantes) con herpes genital recurrente causado por HSV, de cualquier tipo (HSV-1; HSV-2; o indeterminado), con al menos cuatro recurrencias por año y que comparaban el tratamiento antiviral oral supresivo con aciclovir, famciclovir, y valaciclovir versus placebo u otro tratamiento antiviral oral supresivo.
En total fueron 26 los estudios seleccionados, de los cuales 6 tenían un diseño cruzado. Entre los 6.950 participantes asignados al azar, el 54% (rango 0 a 100%) fueron mujeres con una media de edad de 35 años (rango 26 a 45,1), y el número medio de recurrencias por año fue de 11 (rango 6,3 a 17,8). La duración del tratamiento fue de dos a 12 meses. El riesgo de sesgo se consideró alto para la mitad de los estudios e incierto para la otra mitad.
Entre los resultados destacamos:
- En los ensayos controlados con placebo, hubo pruebas de baja calidad de que el riesgo de desarrollo de al menos una recurrencia clínica se redujo con aciclovir (9 ensayos de grupos paralelos, n = 2049; cociente de riesgos [CR] agrupado 0,48; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,39 a 0,58; número necesario para tratar [NNT] 2-3 con recurrencia clínica en el 96% del grupo placebo), valaciclovir (4 ensayos, n = 1788; CR agrupado 0,41; IC del 95%: 0,24 a 0,69; NNT 2-4 con recurrencia clínica en el 79% del grupo placebo), o famciclovir (2 ensayos, n = 732; CR agrupado 0,57; IC del 95%: 0,50 a 0,64; NNT 3-4 con recidiva clínica en el 73% del grupo placebo).
- En los ensayos de comparación directa, el riesgo de desarrollo de al menos una recurrencia aumentó con valaciclovir en lugar de aciclovir: se produjo recidiva clínica en el 53,9% de los pacientes con valaciclovir frente al 46,4% con aciclovir (p = 0,037; CR 1,16; IC del 95%: 1,01 a 1,34; NNH 13), en 1 ensayo con 1.345 pacientes; no hubo diferencias significativas en la recidiva clínica al comparar famciclovir con valaciclovir en 1 ensayo con 320 pacientes (CR 1,18; IC del 95%: 0,86 a 1,63).
- Se incluyeron 16 ensayos de brazos paralelos en un metanálisis de redes y no fue posible determinar cuál de los fármacos fue más efectivo para reducir el riesgo de al menos una recurrencia clínica (CR agrupado 0,83; IC del 95%: 0,61 a 1,11 para el valaciclovir versus aciclovir; CR agrupado 1,04; IC del 95%: 0,71 a 1,49 para el famciclovir versus aciclovir; y CR agrupado 1,26; IC del 95%: 0,89 a 1,75 para el famciclovir versus valaciclovir).
Se concluye en la revisión que existe evidencia de baja calidad (debido al riesgo de sesgo e inconsistencia de los estudios) de que la terapia antiviral supresiva con aciclovir, valaciclovir o famciclovir en pacientes que experimentan al menos 4 recurrencias por año de herpes genital disminuye el número de pacientes con al menos una recurrencia en comparación con el placebo. No hay pruebas que indiquen que alguno de estos fármacos es superior a los otros. La dosis utilizada en los estudios incluidos y analizados fue de 400 a 800 mg por día para aciclovir, de 250 a 1000 mg por día para valaciclovir y de 125 a 750 mg por día para famciclovir y no se encontraron pruebas claras de una relación dosis-respuesta para ningún fármaco.
¤ Tratamiento episódico: cuando el paciente trata cada brote o episodio con un ciclo de tratamiento.
