Tras revisar la documentación seleccionada consideramos que, en el momento actual, no se puede recomendar el uso de pravastatina para la prevención de la preeclampsia (PE) en gestantes de riesgo fuera del contexto de un ensayo clínico: la evidencia publicada no permite establecer conclusiones firmes en cuanto a la eficacia de pravastatina para este fin y, además, no se puede confirmar la seguridad de su utilización durante el embarazo.
Destacar que son varios los ensayos clínicos que actualmente están en fase de realización y se espera que, una vez finalizados, sus resultados aporten datos que clarifiquen el papel de la pravastatina en la prevención de la PE y corroboren su seguridad. Entre los estudios en fase de realización, hay uno (ver protocolo) que tiene como objetivo comparar, en gestantes con alto riesgo de desarrollar preeclampsia, el efecto de dosis bajas de aspirina (grupo control) versus dosis bajas de aspirina más pravastatina (grupo de tratamiento); en el resto pravastatina se compara con placebo.
Se han revisado varias guías de práctica clínica (GPC)(1-6) que abordan la prevención y el manejo de la PE(2-5) o la atención durante el embarazo(1,6); en ellas no se encuentra referencia al uso de las estatinas dentro de las estrategias terapéuticas recomendadas para la prevención de la PE.
Sin embargo, en una GPC australiana sobre el manejo de los trastornos hipertensivos del embarazo(7) menciona respecto a la prevención de la PE que varios estudios en fase de realización están examinando la efectividad de la pravastatina, un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA) que puede actuar protegiendo el endotelio y reduciendo las agresiones inflamatorias y oxidativas.
Y en otra GPC de la “International Federation of Gynecology and Obstetrics”(8) sobre la hipertensión en el embarazo se incluye la pravastatina entre los fármacos bajo investigación comentando que la hipótesis de la que parten los estudios es que las estatinas reducen los factores antiangiogénicos y aumentan la producción de óxido nítrico y que, aunque preocupa su potencial teratogénico (particularmente en lo que se refiere a anomalías del sistema nervioso central y de las extremidades) un reciente estudio de cohorte retrospectivo(9), de amplio tamaño muestral, no encontró que las estatinas tuviesen un efecto teratógeno.
También se mencionan las estatinas en un documento de consenso publicado por el “ American College of Obstetricians and Gynecologists” en enero de 2019(10). Se indica en este documento que, en el momento actual, el uso de metformina, sildenafilo o de estatinas para la prevención de la PE sigue estando bajo investigación; en consecuencia, los autores establecen que no se recomienda la utilización de estos fármacos para la prevención de la PE fuera del contexto de los ensayos clínicos.
De entre los sumarios de evidencia consultados(11-13) solo el sumario de evidencia de Uptodate sobre la prevención de la PE hace referencia al uso de estatinas(11). En dicho sumario se incluyen las estatinas entre los enfoques terapéuticos en investigación indicando que, dado que la disfunción endotelial y la inflamación son componentes clave tanto de la enfermedad cardiovascular en adultos como de la PE, y debido a que los inhibidores de la HMG-CoA (es decir, las estatinas) son efectivos para la prevención primaria y secundaria de la mortalidad y morbilidad cardiovascular, se ha planteado la hipótesis de que estos medicamentos también pueden reducir el riesgo de PE. Esta hipótesis estaría respaldada por datos de estudios en animales y un pequeño ensayo clínico piloto en humanos(14).
En base a estos datos, los autores del sumario consideran que las estatinas constituyen una terapia potencialmente prometedora para la prevención de la PE en mujeres de alto riesgo, pero que se necesitan más ensayos (y más amplios) que confirmen su seguridad y eficacia antes de considerar utilizarlas en la práctica clínica.
El ensayo clínico piloto al que alude el sumario de Uptodate(14), tuvo como objetivo determinar la seguridad y farmacocinética de la pravastatina cuando se usa en mujeres embarazadas con alto riesgo de PE (mujeres con antecedentes de PE grave en un embarazo previo). Se trata de un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en el cual se aleatorizaron 21 gestantes ( ≥ 18 años, con embarazos únicos no complicados entre las 12 y las 16 semanas de gestación), a recibir pravastatina 10 mg/día (n = 11) o placebo (n = 10) hasta el parto. Los resultados primarios evaluados fueron la seguridad materno-fetal y los parámetros farmacocinéticos de pravastatina durante el embarazo; entre los resultados secundarios se incluyó la tasa de PE y de parto prematuro, la edad gestacional al momento del parto, el peso al nacer y el perfil lipídico en la sangre materna y del cordón umbilical. Al analizar los resultados, y aunque las diferencias entre los dos grupos no fueron estadísticamente significativas, se señala que:
- Cuatro mujeres en el grupo de placebo desarrollaron PE (3 de ellas grave) en comparación con ninguna en el grupo de pravastatina.
- Hubo 5 partos prematuros (indicados antes de las 37 semanas) en el grupo de placebo en comparación con 1 en el grupo de pravastatina.
- Cinco bebés nacidos de mujeres en el grupo de placebo fueron ingresados (2 en cuidados intermedios y 1 en la Unidad de cuidados intensivos neonatales [UCIN]), en comparación con 2 en el grupo de pravastatina (1 en cuidados intermedios y 1 en UCIN).
Los otros resultados obstétricos evaluados fueron similares entre los dos grupos y tampoco fueron diferentes entre los 2 grupos las tasas y tipos de efectos secundarios y efectos adversos asociados a la medicación (incluyendo las anomalías congénitas).
Los autores concluyen que este estudio proporciona datos preliminares de seguridad y farmacocinética que apoyan el uso de pravastatina para prevenir la PE en mujeres embarazadas de alto riesgo. Y consideran que el análisis riesgo-beneficio favorable justifica continuar investigando, con dosis más elevadas y en un ensayo clínico de mayor duración y tamaño muestral, para evaluar la efectividad de pravastatina en la prevención de la PE.
En una revisión sistemática de 2018(15) se incluye este ensayo piloto entre los estudios analizados. En dicha revisión, realizada con el objetivo de examinar si la pravastatina es una alternativa útil y segura para tratar la PE durante el embarazo, se analizaron 146 artículos que revisaban el uso de estatinas durante el embarazo, su efecto sobre el feto o su efecto en el manejo de la preeclampsia. Entre los estudios, 24 fueron estudios clínicos realizados en humanos (además del ensayo clínico(14), 7 estudios de cohortes, 1 estudio de casos control y 15 informes o series de casos). Los autores concluían que, aunque los estudios son de limitada calidad, muestran que la tasa de anomalías congénitas en el recién nacido expuesto a las estatinas durante el embarazo no es mayor que la esperada en comparación con la población de riesgo general. Y consideran que dado el posible papel beneficioso de las estatinas en la prevención y el tratamiento de la PE grave este hecho debería evaluarse mediante ensayos clínicos bien diseñados.
Por último, respecto a la seguridad de las estatinas durante el embarazo, en la ficha técnica(16) que publica la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios se indica que “pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse a mujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden embarazadas y hayan sido informadas del posible riesgo.... Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médico inmediatamente y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo para el feto”. En el sumario de evidencia sobre la prevención de la PE comentado arriba(11) también se señala que el uso de estatinas está actualmente contraindicado en el embarazo (categoría de riesgo para el embarazo X según la clasificación de la “US Food and Drug Administration” [FDA]).
Destacamos además:
- Una reciente GPC sobre el manejo de la enfermedades cardiovasculares durante el embarazo(17) en la cual se precisa que las estatinas no deberían prescribirse durante el embarazo ni durante la lactancia, ya que no se ha demostrado su inocuidad. No obstante, describen que en una revisión de la literatura publicada en 2012(18), no se encontró evidencia de teratogenicidad de las estatinas (aunque no se pudo descartar un efecto perjudicial debido a los pequeños tamaños de muestra) y que en un estudio prospectivo de casos y controles(19) con 249 fetos expuestos a estatinas, la tasa de defectos de nacimiento no difirió significativamente entre los casos y los controles.
- Un sumario de evidencia de Uptodate sobre los efectos adversos de las estatinas(20) establece que en EEUU las estatinas se clasifican en la categoría X de riesgo para el embarazo, y la recomendación es suspender su uso antes de la concepción si es posible. Sin embargo, se alude a que en un estudio de cohortes(9) con 886.996 gestantes evaluadas (1.152 mujeres, el 0,13%, usaron una estatina durante el primer trimestre) no se encontró una asociación entre la exposición a estatinas y las malformaciones congénitas después de controlar los posibles factores de confusión (riesgo relativo ajustado [RR] 1,04; intervalo de confianza del 95%: 0,79-1,37; la diabetes preexistente parecía ser el factor de confusión más importante). No obstante, los amplios intervalos de confianza en este estudio no excluyen un posible aumento (o disminución) del riesgo con el tratamiento con estatinas. En definitiva se considera que el riesgo asociado al uso de estatinas en el embarazo sigue siendo incierto pero parece que si las estatinas son de hecho dañinas, es probable que el efecto sea relativamente pequeño.
- Una revisión sistemática de 2016(21), con un total de 16 estudios evaluados, concluye de forma similar, que si bien, la información disponible actualmente no sugiere que las estatinas sean importantes teratógenos, la calidad de dicha información impide afirmar de forma concluyente que las estatinas son seguras durante el embarazo. En opinión de los autores, hasta que se obtenga una mejor evidencia, las estatinas no deberían usarse al principio del embarazo cuando el riesgo teratógeno es mayor; y si una mujer que está tomando una estatina queda embarazada, debería suspender el tratamiento. En esta revisión se refiere además que se ha planteado que las estatinas hidrofílicas, como la pravastatina, tienen menos probabilidades de llegar al embrión durante el embarazo y, por lo tanto, tienen menos posibilidades de efectuar la biosíntesis del colesterol y menos probabilidades de afectar negativamente al bebé en desarrollo. Sin embargo, los autores consideran que la cuestión de si las estatinas solubles en agua son más seguras que las estatinas solubles en lípidos requiere investigación adicional. Para finalizar los autores de la revisión refieren que son varios los estudios que evalúan el papel de las estatinas en mujeres con riesgo de PE que están en fase de realización y probablemente cambiarán nuestra opinión sobre los riesgos del tratamiento con estatinas en el embarazo.
