Centrándonos en la potencial efectividad de la melatonina para los trastornos del sueño del paciente con cáncer, obtenemos tras la revisión realizada, que este producto podría utilizarse en el caso de que el insomnio no remita tras la instauración de medidas de higiene del sueño y otras intervenciones no farmacológicas (fundamentalmente, la terapia cognitivo-conductual para el insomnio [TCC-I]). En todo caso la evidencia que sustenta su indicación es limitada (en calidad y cantidad) y su efectividad muestra ser de pequeña a moderada. La melatonina no parece asociarse a efectos adversos graves en esta población de pacientes.
La guía de práctica clínica de la European Society for Medical Oncology sobre el manejo del insomnio en adultos con cáncer(1), publicada en 2023, recomienda la TCC-I como tratamiento de referencia para el manejo del insomnio en estos pacientes [nivel de evidencia I, grado de recomendación A]*.
Respecto a la melatonina indica que se debería valorar su uso en pacientes con cáncer y sobrevivientes de cáncer cuando se considere que la alteración del ritmo circadiano es un factor importante en el mantenimiento del insomnio y cuando las opciones no farmacológicas adecuadas son limitadas [II, B]*. Añade que las dosis utilizadas en los estudios con pacientes con cáncer fueron de 3 a 20 mg pero que actualmente no existen recomendaciones específicas sobre la dosis.
Se comenta en la guía que son varios los ensayos clínico aleatorios (ECA) que han comparado la eficacia de la melatonina frente a placebo para el tratamiento del insomnio en pacientes con cáncer o supervivientes de cáncer, y que han reportado resultados estadísticamente significativos a favor de la melatonina.
Describe de forma resumida que estos estudios mostraron efectos sobre la calidad del sueño que variaron de medios (diferencia de medias estandarizada [DME] 0,47) a grandes (DME 1,76) y que, en general, fueron mayores que los observados en pacientes con insomnio como diagnóstico principal (sin cáncer). Según los autores, una explicación podría ser el uso de dosis más altas de melatonina en los estudios de pacientes con cáncer (3, 6 y 20 mg) y otra posibilidad sería que las alteraciones del sueño en pacientes con cáncer tengan mayor probabilidad de estar asociadas con la alteración del ritmo circadiano, alteración que responde mejor al tratamiento con melatonina que otros tipos de afectaciones del sueño. Los efectos beneficiosos reportados en estos estudios se relacionan principalmente con la calidad del sueño autoinformada, pero también se han demostrado mejoras utilizando datos seleccionados basados en actigrafía. Además, los ECA que comparan la melatonina con placebo indican que el tratamiento a largo plazo con melatonina solo causa efectos adversos leves, que pueden incluir mareos, dolor de cabeza, náuseas y somnolencia.
También informa la guía que actualmente la dosis recomendada de melatonina de liberación prolongada es de 2 mg por la noche durante un máximo de 13 semanas en pacientes mayores de 55 años y que el uso a corto plazo de melatonina generalmente se considera seguro, incluso en dosis más altas. Y añade que, si bien la evidencia es limitada, esto parece ser cierto igualmente para los pacientes con cáncer.
En definitiva, la guía establece que, el perfil de efectos adversos de bajo nivel sugiere que los beneficios pueden superar los daños y, en consecuencia, la melatonina es un posible tratamiento para el insomnio en pacientes con cáncer cuando otras opciones están limitadas.
Una reciente revisión sistemática Cochrane (abril 2025)(2) se planteó como objetivo evaluar el papel de la melatonina en la calidad de vida relacionada con la salud y el sueño en pacientes con cáncer.
Se incluyeron 30 ECA, con 5.093 adultos (18 años o más) con cáncer histológicamente comprobado de cualquier estadio, que evaluaron el uso de melatonina (sola o combinada con tratamiento anticanceroso habitual) versus ningún tratamiento o placebo (solo o combinado con tratamiento anticanceroso habitual), o versus tratamiento anticanceroso habitual. El tratamiento anticanceroso habitual se refiere a los tratamientos empleados para detener o prevenir el cáncer, incluidas la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía, la inmunoterapia y las terapias hormonales. Los desenlaces principales de interés fueron la calidad de vida y la calidad del sueño en el transcurso de tres meses; también los eventos adversos relacionados con la melatonina. La dosis de melatonina utilizada con mayor frecuencia fue de 20 mg al día (18 estudios).
Veintiséis de esos estudios se incluyeron en el metanálisis y se obtienen como resultados:
- Melatonina oral más tratamiento habitual versus placebo más tratamiento habitual (4 estudios): La evidencia es muy incierta con respecto al efecto de la melatonina en la puntuación de la calidad de vida (DM 2,60; intervalo de confianza [IC] del 95%: ‐14,53 a 19,73; un estudio, 126 participantes; evidencia de certeza muy baja) y la puntuación del sueño (DM 2,80; IC del 95%: 0,18 a 5,42; un estudio, 50 participantes; evidencia de certeza muy baja) en el transcurso de tres meses. Tampoco existe mucha certeza acerca de los posibles efectos adversos de la melatonina: cefalea (RR 2,77; IC del 95%: 0,33 a 23,14; un estudio, 25 participantes; evidencia de certeza muy baja); fatiga (RR 1,02; IC del 95%: 0,90 a 1,17; dos estudios, 170 participantes; evidencia de certeza muy baja); y náuseas (RR 1,01; IC del 95%: 0,66 a 1,56; un estudio, 146 participantes; evidencia de certeza muy baja). No hay datos relacionados con los mareos.
- Melatonina oral más tratamiento habitual versus solo tratamiento habitual (22 estudios): No hay datos disponibles relacionados con la calidad de vida y el sueño en el transcurso de tres meses. La evidencia es muy incierta con respecto a las cefaleas (experimentada por 15 de 820 participantes en los grupos de melatonina, sin datos disponibles para los grupos control; dos estudios, 1.640 participantes; evidencia de certeza muy baja). La melatonina probablemente reduce la incidencia de fatiga (RR 0,46; IC del 95%: 0,39 a 0,55; 10 estudios, 1.359 participantes; evidencia de certeza moderada) y podría reducir las náuseas (RR 0,85; IC del 95%: 0,72 a 1,00; seis estudios, 710 participantes; evidencia de certeza baja). No hay datos relacionados con los mareos.
Para los autores, dado que la evidencia disponible es de certeza muy baja, no es posible establecer conclusiones acerca de los efectos de la melatonina sobre la calidad de vida ni el sueño a los tres meses en las personas que reciben tratamiento para el cáncer. Podría no haber diferencia entre la melatonina y el placebo en cuanto a los presuntos eventos adversos relacionados con la toxicidad de la melatonina, como fatiga, cefalea y náuseas, pero la evidencia también es incierta. No obstante, en comparación con el tratamiento habitual solo, es probable que la melatonina reduzca la incidencia de fatiga y podría reducir la de las náuseas.
En otra revisión sistemática(3), centrada en pacientes con cáncer de mama, se analizaron con métodos cualitativos 10 estudios en los que se evaluó la suplementación con melatonina. Cinco de los estudios se incluyeron en el metanálisis (243 participantes). El tamaño del efecto promedio estimado (g de Hedges) fue de -0,79 (p < 0,001) en un modelo de efectos aleatorios. Explican los autores que esto significa que hubo una diferencia de 7,9 puntos sobre 10 puntos, lo que indica un tamaño del efecto promedio moderado. El IC del 95% del tamaño del efecto fue de -1,16 a -0,41 lo cual revela que, al administrar melatonina, la calidad del sueño de las pacientes con cáncer de mama mejoró en promedio, pero el efecto podría ser muy fuerte, moderado o insignificante.
Se realizó un análisis de sensibilidad, y tras excluir un estudio de un solo brazo, los 4 ECA restantes mostraron que el tamaño del efecto promedio estimado (g de Hedges) fue de −0,83 (p = 0,002) en un modelo de efectos aleatorios (IC del 95% fue de −1,35 a −0,32).
Los autores consideran que estos datos confirman que la melatonina puede mejorar la calidad del sueño en pacientes con cáncer de mama. También comentan que la melatonina no se asoció a efectos adversos más graves que el grupo control; sin embargo, no todos los estudios informaron efectos adversos y sí se reportaron casos de dolores de cabeza y pesadillas como efectos adversos menores.
Y una tercera revisión sistemática(4), con 5 ECA y un estudio cuasiexperimental evaluados de forma cualitativa, expresa que la administración oral de melatonina fue significativamente efectiva en la calidad del sueño y el insomnio en cuatro estudios pero que, sin embargo, los otros dos estudios mostraron que la administración de melatonina no obtuvo una mejora significativa en la calidad del sueño (aunque sí aumentó de forma significativa la eficiencia del sueño a corto plazo). La dosis mínima y máxima de melatonina utilizada en los estudios fue de 3 mg y 20 mg, respectivamente, y la duración mínima y máxima de la administración de melatonina fue de 10 días y cuatro meses, respectivamente (administrada cada noche, generalmente 1-2 h antes de acostarse). Los autores proponen, en base a la evidencia identificada, que se pueden lograr resultados positivos en la mejora de la calidad del sueño de los pacientes con cáncer utilizando una dosis alta de melatonina durante un periodo corto (20 mg durante 10 días), así como una dosis más baja de melatonina durante un periodo más largo (3 mg de melatonina durante 14-30 días).
En un metanálisis(5) sobre las intervenciones para el insomnio en pacientes con cáncer y sobrevivientes de cáncer, se incluyeron 61 ECA (6.528 pacientes), de los cuales en 10 se evaluó el uso de melatonina. El seguimiento promedio de las intervenciones fue de 18,5 semanas. En los resultados se indica que la TCC-I resultó la intervención más eficaz para reducir la gravedad del insomnio; además, demostró mejoras significativas en la fatiga, los síntomas depresivos y la ansiedad. La TCC-I mostró un efecto postintervención grande (g = 0,86; IC 95% = 0,57 a 1,15) y un efecto medio en el seguimiento (g = 0,55; IC del 95% = 0,18 a 0,92). En cuanto a la melatonina, el efecto postintervención fue pequeño (g = 0,35; IC del 95% = 0,01 a 0,69), sin que se ofrezcan datos sobre el efecto medio en el seguimiento.
Además, en la búsqueda se identifica un ECA doble ciego(6), no incluido en las revisiones anteriores, que fue realizado en 60 mujeres adultas (mayores de 18 años) diagnosticadas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos que manifestaron efectos psicológicos por la terapia hormonal (incluidos cambios en el estado de ánimo y en los patrones de sueño). Las participantes se aleatorizaron a recibir tratamiento con 6 mg (3 mg dos veces al día) de melatonina (n = 34) o un placebo (n = 26) durante 30 días. A todas se les pidió que completaran tres cuestionarios al inicio del estudio y al finalizar el período de seguimiento de 4 semanas. Los cuestionarios incluían la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D), el Perfil de Estados de Ánimo (POMS) y el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI, que evalúa siete dominios: calidad subjetiva del sueño, latencia del sueño, duración del sueño, eficiencia habitual del sueño, alteraciones del sueño, uso de medicamentos para dormir y disfunción diurna).
Tras la intervención, no se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones medias de CES-D (p = 0,97) y POMS (p = 0,70) entre los dos grupos. Sin embargo, se observó una diferencia significativa en la calidad del sueño (p = 0,01), revelando el grupo de intervención una calidad de sueño significativamente mejor que el grupo placebo. Concretamente, según las puntuaciones del PSQI, la administración de melatonina mejoró significativamente la calidad subjetiva, la latencia y la duración del sueño, y redujo el uso de medicamentos para inducir el sueño. El análisis realizado no reveló efectos adversos inesperados durante la administración de 6 mg de melatonina al día durante 4 semanas, ni en el grupo de intervención ni en el de placebo. Sin embargo, cabe destacar que se notificaron tres casos de somnolencia diurna excesiva, de leve a moderada, en el grupo de melatonina (aunque, a pesar de ello, la diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa [p = 0,18]).
Para sus autores estos hallazgos revelan que la administración de melatonina (6 mg al día durante 4 semanas) puede aliviar eficazmente las alteraciones del sueño causadas por la terapia hormonal en pacientes con cáncer de mama y, por lo tanto, puede considerarse una opción de tratamiento complementario para mejorar la calidad del sueño en esta población de pacientes.
Señalar, por último, que se ha comprobado las interacciones fármaco-fármaco de la melatonina (utilizando la herramienta de interacciones de Micromedex [https://www.micromedexsolutions.com/] y de UpToDate [https://www.uptodate.com/drug-interactions/]) sin encontrar un posible interacción con fármacos quimioterápicos.
*Ver en el texto completo del documento.
