Preevid

En una pregunta incluida en el Banco de Preevid en 2023 sobre el manejo de la anemia en gestantes⁽¹⁾ concluía que el sulfato ferroso es la formulación de hierro oral más aceptada en la anemia en embarazadas y que para mejorar la absorción del hierro y disminuir los efectos gastrointestinales adversos, las dosis habría que ajustarlas a días alternos. 

Respecto al manejo de la anemia por deficiencia de hierro en población adulta no gestante, todos los documentos consultados coinciden en afirmar que las preparaciones de hierro ferroso son las que tienen una mejor absorción (la formulación concreta a elegir dependerá de la dosis de hierro elemental que se quiera administrar y de la tolerancia del paciente) y que para mejorar la tolerancia se recomienda la administración del hierro a días alternos (dosificación que se ha asociado a similar eficacia en corregir la depleción de hierro y a menores efectos adversos). 

La guía de práctica clínica de la British Society of Gastroenterology (BSG) de 2021⁽²⁾ recomienda iniciar el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro con hierro oral con una dosis diaria de sulfato, fumarato o gluconato ferroso. Añade que, si no se tolera, se debería considerar una dosis reducida de un comprimido en días alternos, preparaciones orales alternativas o hierro parenteral (calidad de la evidencia: media, consenso: 92 %, fuerza de la afirmación: fuerte)*.

Tres recientes documentos de consenso^(3-5), que abordan el manejo de la anemia ferropénica en mujeres no gestantes, recomiendan el tratamiento con sales ferrosas orales una vez al día y, si no se tolera, pasar a dosificarlo en días alternos.

De entre las recomendaciones que aporta uno de los consensos⁽³⁾ extraemos: 

• No existe suficiente evidencia que respalde una formulación específica de hierro oral en lugar de otra. Es razonable comenzar con una sal de hierro (p. ej., sulfato ferroso, gluconato, fumarato) con 60-110 mg de hierro elemental al día (recomendación basada en la opinión de expertos)*.
• No recomendamos el hierro con recubrimiento entérico ni las formulaciones de liberación lenta y controlada para el tratamiento de la deficiencia de hierro (recomendación basada en la opinión de expertos)*.
• En adultos con deficiencia de hierro y sin afecciones que afecten la absorción de hierro, sugerimos la administración de hierro oral en días alternos si la dosis diaria no se tolera bien (p. ej., debido a efectos secundarios gastrointestinales)(fuerza de la recomendación: débil)*.
• En adultos con deficiencia de hierro, no recomendamos una dosis de hierro oral más de una vez al día (recomendación basada en la opinión de expertos)*.

En otro consenso⁽⁴⁾ también se recomiendan las sales ferrosas y se comenta de forma similar que resultados preliminares indican que dosis más bajas de hierro oral (p. ej., 60-80 mg) y regímenes en días alternos tienen una absorción de hierro equivalente o incluso mejor que la dosificación diaria con menos eventos adversos y mayor tolerabilidad.

Y en el documento de consenso de la American Gastroenterological Association (AGA)⁽⁵⁾ sobre la anemia ferropénica se plantean como consejos de buenas prácticas* que: 

• Ninguna formulación de hierro oral ofrece ventajas sobre otra. Se prefiere el sulfato ferroso por ser la formulación de hierro más económica.
• Administrar hierro oral una vez al día como máximo. 
• La administración de hierro en días alternos puede ser mejor tolerada por algunos pacientes con tasas de absorción de hierro similares o iguales a las de la dosis diaria.

Un boletín de información farmacoterapéutica elaborado en nuestro medio sobre el tratamiento de las anemias por déficit de hierro (y de vitamina B12)⁽⁶⁾, respecto a cómo mejorar la tolerancia y la absorción del hierro oral comentaba que “estudios preliminares (realizados en mujeres jóvenes, con ferropenia y la mayoría sin anemia) sugieren que el suministro de hierro oral en días alternos, en una sola dosis administrada por la mañana, aumenta la absorción de hierro, y es un sistema eficaz para mejorar su absorción y posiblemente su tolerancia”. Añadía que por dicho motivo “algunos autores proponen la pauta de administración de hierro elemental en días alternos, siempre que se pueda asegurar un correcto cumplimiento. Una variante de esta pauta, más fácil de seguir, sería administrar la dosis los lunes, miércoles y viernes.”

En cuanto al tipo de preparado se decanta por las sales ferrosas que se indica se absorben mejor que las sales férricas. Y, al igual que se ha mencionada arriba,  se recomienda no administrar formulaciones gastrorresistentes ni de liberación retardada, ya que liberan el hierro en zonas muy distales del tracto intestinal, disminuyendo su absorción, originando diarrea debido a la irritación que producen y llegando, en ocasiones, a excretarse intactas en las heces.

El sumario de evidencia de UpToDate sobre el tratamiento de la deficiencia de hierro y la anemia ferropénica en adultos⁽⁷⁾ sobre a la elección de la preparación oral comenta que, en general, todas son igualmente eficaces, siempre que se tomen correctamente. También indica que los efectos secundarios suelen ser similares entre las diferentes preparaciones aunque el uso de dosis alternas y de una presentación líquida (que permita ajustar la dosis) puede reducirlos.

Los autores sugieren no utilizar cápsulas con recubrimiento entérico ni de liberación prolongada, ya que se absorben mal debido a que el hierro se libera demasiado distalmente en el tracto intestinal. Tampoco utilizan preparaciones como el polipéptido de hierro hemo ProFerrin, ya que no se han evaluado clínicamente y su coste es mayor. 

En cuanto a la pauta de dosificación describen que la dosificación en días alternos (una dosis en días alternos o los lunes, miércoles y viernes) puede ser preferible para quienes desean reducir los efectos secundarios gastrointestinales. Añaden que según datos limitados sobre la corrección de la anemia al comparar esta pauta con la dosificación diaria, las diferencias en la eficacia parecen ser marginales y los efectos secundarios gastrointestinales parecen ser mayores con la dosis diaria.

Los autores enumeran una serie de estrategias para reducir los efectos secundarios del hierro oral y mejorar la tolerabilidad:

• Dosis a días alternos.
• Hacer modificaciones en la dieta (tomar el hierro con alimentos o leche), aunque esto puede reducir la absorción.
• Cambiar a una formulación con menor cantidad de hierro elemental. 
• Cambiar de comprimidos a formulación líquida, ya que facilita ajustar la dosis. En estos casos se recomienda hacer enjuagues bucales con agua después de la dosis para evitar la posible tinción del esmalte dental.
• Asociar al tratamiento un ablandador de heces o un laxante formador de masa.
• Una vez encontrada la dosis tolerada, el paciente puede aumentarla gradualmente según la tolerancia.

Además, en el sumario se citan varios ensayos clínicos aleatorios (ECA)^(8-11) cuyos resultados respaldan la pauta de dosificación en días alternos (en lugar de a diario) puesto que encuentran que esta forma de administración parece resultar en una absorción de hierro equivalente (o incluso  mejor) que la dosis diaria, y generalmente con menos efectos adversos. Resume que: 

• Dos ECA realizados en mujeres con deficiencia de hierro, con o sin anemia, documentaron una mejor absorción de hierro con la administración en días alternos en comparación con la administración diaria^(8,9). En el publicado en 2017⁽⁸⁾, 40 mujeres con deficiencia de hierro fueron asignadas aleatoriamente a recibir hierro oral (60 mg de sulfato ferroso) una vez al día (n 21) durante 14 días o una vez cada dos días (n 19) durante 28 días (misma dosis acumulada). La administración en días alternos resultó en una mayor absorción de hierro (131 frente a 175 mg en total) y se observó una tendencia a la disminución de las náuseas en el grupo que recibió hierro en días alternos, que no alcanzó la significación estadística; no se evaluó el estreñimiento. El otro ECA⁽⁹⁾, de diseño cruzado, se comparó la absorción de hierro en 19 mujeres con anemia ferropénica, y los autores concluyen que también con dosis más altas  de hierro oral  (100 y 200 mg de hierro en forma de sulfato ferroso) la dosificación en días alternos produce una mayor absorción fraccional de hierro y una tendencia a una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales, en comparación con la dosificación en días consecutivos. Consideran que estos posibles beneficios deberían confirmarse en estudios de intervención a largo plazo en mujeres con anemia, con criterios de valoración clínicos, como la variación de la Hb, el estado de hierro y los efectos secundarios, como resultados principales y que, de confirmarse, utilizar esta pauta posológica podría reducir los efectos secundarios y mejorar el cumplimiento terapéutico.
• Un ECA con control activo de 2023⁽¹⁰⁾ asignó aleatoriamente a 200 adultos con anemia microcítica (hemoglobina <10 g/dL) o ferritina <50 ng/mL a recibir 120 mg de sulfato ferroso cada dos días o 60 mg de sulfato ferroso todos los días durante 8 semanas. No hubo diferencias significativas entre la administración de hierro en días alternos y diaria en la mejora de la hemoglobina pero, en este caso, tampoco en los eventos adversos (aunque los autores del sumario de UpToDate destacan como limitaciones metodológicas que se incluyeron participantes que presentaban niveles de ferritina >200 ng/mL, lo que sugiere que la anemia microcítica se debía a talasemia o anemia por enfermedad crónica/anemia inflamatoria, más que a deficiencia de hierro, y que la respuesta general relativamente baja, lo que sugiere causas concomitantes de anemia sin tratamiento, menor adherencia o menor absorción). 
• Otro ECA  controlado con placebo^(11), también publicado en 2023, incluyó 150 mujeres con deficiencia de hierro no anémica (ferritina ≤30 μg/L con hemoglobina >11 g/dL) que se asignaron a tratamiento con 100 mg de hierro oral diariamente durante 90 días, seguido de placebo diario durante otros 90 días (grupo de días consecutivos) o la misma dosis diaria de hierro y placebo en días alternos durante 180 días (grupo de días alternos). Las tasas de corrección de la deficiencia de hierro fueron similares en ambos grupos, y el régimen de días alternos tuvo menos efectos secundarios gastrointestinales.

El sumario hace referencia además a otro ECA de 2015⁽¹²⁾ cuyos resultados sugirieron que la administración de múltiples dosis diarias podría causar una disminución paradójica en la absorción de hierro. En una muestra de 54 mujeres con reservas de hierro agotadas (ferritina ≤20 ng/mL) se observó que la absorción de hierro fue óptima cuando la dosis se restringió a dosis más bajas y una administración menos frecuente (de 40 a 80 mg de hierro no más de una vez al día). Dosis de hierro más altas o más frecuentes elevaron los niveles circulantes de hepcidina y redujeron la absorción fraccionada de hierro subsiguiente.

El sumario de evidencia de Dynamed sobre el tratamiento de la anemia ferropénica⁽¹³⁾ reproduce las recomendaciones de la BSG y la AGA en cuanto a dosificación y además señala que no se debería no exceder de una dosis de hierro elemental de 100 mg/día, ya que el cuerpo solo puede absorber entre 10 y 20 mg de hierro al día. Según este sumario la dosis habitual sería de 80-100 mg de hierro elemental en dosis a días alternos o una dosis única diaria (como máximo) de 40-60 mg de hierro elemental. También refiere que el sulfato ferroso es la preparación oral de hierro más utilizada y recomendada y que si se presentan efectos adversos como molestias epigástricas, náuseas, diarrea y estreñimiento, o si el hierro oral no se tolera por otras razones, se deberían considerar modificaciones del tratamiento. Entre ellas, por ejemplo, administrar el hierro con las comidas (aunque esto puede reducir su absorción), dosificar a días alternos o probar otra preparación oral con menos dosis de hierro elemental (como el gluconato ferroso, que contiene aproximadamente 30 mg de hierro elemental por comprimido y puede ser mejor tolerado)

Similar información encontramos en el sumario de evidencia de BMJ Best Practice⁽¹⁴⁾: 

• Las sales de hierro ferroso presentan una mejor biodisponibilidad y absorción que las sales de hierro férrico.
• La suplementación oral con hierro administrada en dosis única en días alternos (p. ej., lunes, miércoles y viernes) puede optimizar la absorción de hierro y ofrecer una dosificación más conveniente en comparación con la suplementación oral diaria.

Comentar, por último, que una respuesta clínica Cochrane⁽¹⁵⁾ basada en una revisión sistemática actualizada en 2019⁽¹⁶⁾ concluye que la suplementación intermitente con hierro es una alternativa adecuada para mujeres menstruantes con anemia y puede provocar menos eventos adversos que la suplementación diaria.

La revisión sistemática⁽¹⁶⁾ tuvo como objetivo evaluar los efectos de la administración intermitente de suplementos de hierro por vía oral  (una, dos o tres veces a la semana en días no consecutivos) sobre la anemia en mujeres que menstrúan, en comparación con ninguna intervención, placebo o la administración diaria. Se incluyeron 25 ECA (ninguno de los referenciados por UpToDate) con un total de 10.996 mujeres. En comparación con la administración diaria de suplementos de hierro, la administración intermitente de hierro produjo : 

• efectos similares en la prevalencia de anemia (concentración de hemoglobina por debajo de un valor de corte definido por los investigadores, ajustado por altitud y tabaquismo) entre las semanas 8 y 17 (riesgo relativo [RR] 1,09; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,93 a 1,29; ocho estudios, 1.749 participantes; evidencia de calidad moderada); 
• similares concentraciones de hemoglobina (diferencia de medias [DM] 0,43 g/l; IC del 95%: ‐1,44 a 2,31; diez estudios, 2.127 participantes; evidencia de calidad baja); similar riesgo de deficiencia de hierro (según lo definido por los investigadores utilizando indicadores como la ferritina o la transferrina) a las 12 semanas (RR 4,30; IC del 95%: 0,56 a 33,20; un estudio, 198 participantes; evidencia de calidad muy baja)

Sin embargo, las concentraciones de ferritina fueron más bajas en promedio tras la administración intermitente (DM ‐6,07 μg/l; IC del 95%: ‐10,66 a ‐1,48; cuatro estudios, 988 participantes; evidencia de calidad baja).

Por otra parte, las mujeres que recibieron suplementos de hierro de forma intermitente tuvieron menos probabilidades de presentar efectos secundarios adversos que las que recibieron suplementos de hierro diariamente (RR 0,41; IC del 95%: 0,21 a 0,82; seis estudios, 1.166 participantes; evidencia de calidad moderada). En términos absolutos 2 por 100 mujeres con regímenes intermitentes, tuvieron algún efecto adverso, en comparación con 29 por 100 mujeres con regímenes diarios.

Cuatro estudios informaron datos sobre la adherencia y, al realizar el metanálisis,  no se encontró evidencia de que la adherencia a la suplementación intermitente difiriese de la de la suplementación diaria (RR 1,04; IC del 95%: 0,99 a 1,09; 507 participantes).

Ningún estudio informó sobre el efecto de los regímenes intermitentes versus diarios en la anemia ferropénica (definida como la presencia de anemia asociada a deficiencia de hierro, diagnosticada con un indicador del estado del hierro seleccionado por los investigadores) o en la morbilidad por todas las causas.

En general, el hecho de si los suplementos se administraron una vez o dos veces por semana, por menos o más de tres meses, si contenían menos o más de 60 mg de hierro elemental por semana, o si se administraron a poblaciones con diferentes grados de anemia al inicio no pareció afectar los resultados.

*Ver en el texto completo del documento.