Tras la revisión realizada no encontramos información que relacione el uso de suplementos de glutatión con un menor riesgo o una mejora del daño hepático asociado al uso de metotrexato (MTX). En consecuencia, su utilización no estaría justificada.
En los documentos consultados se propone, para prevenir la hepatotoxicidad, el uso de folatos (habitualmente ácido fólico en dosis de 5 mg/semana que podría aumentarse hasta 15 mg/semana).
El MTX provoca de forma frecuente un aumento de las enzimas hepáticas:
- En la ficha técnica de MTX oral de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios(1) se especifica que las reacciones adversas del MTX observadas con mayor frecuencia (muy frecuentes: ≥ 1/10) son trastornos gastrointestinales (p. ej., estomatitis, dispepsia, dolor abdominal, náuseas, pérdida de apetito) y anomalías en las pruebas de la función hepática (p. ej., aumento de alanina aminotransferasa [ALAT], aspartato aminotransferasa [ASAT], bilirrubina, fosfatasa alcalina).
- Las evaluaciones del fármaco de Micromedex(2) y Lexidrug(3) describen una incidencia de elevación de enzimas hepáticas asociada al uso de MTX del 14-15%. Concretamente en adultos con artritis reumatoide (AR) en tratamiento oral la incidencia descrita es del 15%(2)
Un sumario de evidencia de UpToDate(4) se centra de forma específica en la hepatotoxicidad asociada al uso de MTX a dosis bajas para enfermedades no malignas. El autor del sumario plantea, como medidas preventivas de la hepatotoxicidad, la suplementación con ácido fólico y evitar o minimizar el consumo de alcohol. Explica que la suplementación con ácido fólico (1 mg al día) puede ayudar a prevenir la hepatotoxicidad y otros efectos adversos en pacientes que toman MTX, pero no sustituye el seguimiento continuo ni los ajustes adecuados de la dosis de MTX si se producen elevaciones anormales de las transaminasas.
Agrega que los pacientes en tratamiento con MTX deberían ser informados sobre los posibles efectos adversos del alcohol en el hígado cuando se combina con MTX y que algunos expertos recomiendan advertir a todos los pacientes que la opción más segura es evitar el alcohol por completo debido al riesgo potencial, la variabilidad en la tolerancia individual y la incertidumbre sobre la eficacia de las recomendaciones que permiten cierta ingesta de alcohol.
Similares medidas preventivas se plantean en otro sumario de evidencia sobre el uso de MTX en el tratamiento de la AR(5).
Y en el sumario de evidencia de DynaMed sobre el uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos para la artritis reumatoide se indica que el uso profiláctico de folatos (como ácido fólico 1 mg/día o 5 mg/semana) puede ayudar a reducir el riesgo de efectos adversos del MTX (como la hepatotoxicidad)(6).
En ninguno de los documentos se hace mención al glutatión.
En los tres sumarios de evidencia se cita una revisión sistemática Cochrane(7) de 6 ensayos clínicos aleatorizados que compararon folato (ácido fólico o folínico con una dosis inicial de ≤ 7 mg/semana) frente a placebo en 624 adultos que tomaban metotrexato ≤ 25 mg/semana para la AR. El uso de folato se asoció a:
- Disminución de náuseas o malestar gastrointestinal en el análisis de 6 ensayos con 624 pacientes, con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 26% (9 % absoluto) en la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, vómitos o dolor abdominal (RR 0,74; intervalo de confianza del 95 %: 0,59 a 0,92; p = 0,008). Número necesario para tratar (NNT), calculado por DynaMed, de 7-34 con náuseas o malestar gastrointestinal en el 37% del grupo placebo.
- Disminución de la elevación anormal de las transaminasas séricas en el análisis de 4 ensayos con 551 adultos, con una RRR del 76,9 % (16 % absoluto) (RR 0,23; IC del 95 %: 0,15 a 0,34; p < 0,00001). NNT, calculado por DynaMed, de 4-5 con toxicidad hepática en el 32% del grupo placebo.
Además, el uso de folato redujo la interrupción del tratamiento con MTX por cualquier motivo (RRR del 60,8 % [15,2 % absoluto]; RR 0,39; IC del 95 %: 0,28 a 0,53; p < 0,00001) y no parece que la suplementación con ácido fólico o folínico tenga un efecto estadísticamente significativo sobre la eficacia del MTX en el tratamiento de la AR (medida mediante parámetros de actividad de la enfermedad, como el número de articulaciones sensibles e inflamadas o las puntuaciones de la evaluación global del médico).
Una respuesta clínica Cochrane(8) que resume los principales resultados de esta revisión sistemática concluye que existe evidencia de calidad moderada que sugiere que el ácido fólico o folínico podría reducir la incidencia de toxicidad hepática y trastornos gastrointestinales en adultos con AR tratados con MTX (sin que existan suficientes pruebas procedentes de ECA para determinar si alguno de estos suplementos ofrece algún beneficio superior al del otro).
Se han revisado recientes guías de práctica clínica (GPC)(9-13) que hacen referencia al uso de MTX en pacientes con AR sin encontrar en ellas alusión al uso de suplementos de glutatión. En el caso de que se consideren medidas preventivas de los efectos adversos del MTX se propone un aumento de la dosis de ácido fólico/folínico.
En el caso de la GPC de la British Society for Rheumatology de 2025(9) se recomienda que todos los pacientes en tratamiento con MTX deberían recibir suplementación con ácido fólico a una dosis mínima de 5 mg una vez por semana, no el día de la administración del MTX (Recomendación GRADE 1B, grado de acuerdo 100%). Explica que se recomienda encarecidamente la prescripción conjunta de suplementos de ácido fólico a una dosis mínima de 5 mg por semana para pacientes en tratamiento con MTX pues la evidencia indica que el ácido fólico reduce significativamente el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos y dolor abdominal), disfunción hepática (medida por niveles elevados de transaminasas séricas) y la interrupción del tratamiento con MTX por cualquier motivo(7). Añade que si bien no existe suficiente evidencia para determinar el día óptimo para la administración de ácido fólico, los ensayos clínicos han evitado administrarlo el mismo día que el MTX.
La GPC de la Sociedad Española de Reumatología(11) señala que administrarse ácido fólico o folínico, a dosis de 5 a 15 mg/semanales, 24 horas después de la administración del MTX.
Tampoco se habla de la suplementación con glutatión en una GPC(14) y dos sumarios de evidencia(15,16) sobre medidas no farmacológicas (incluyendo las dietéticas) para el manejo del paciente con AR.
Por último, comentar que la búsqueda en las bases de datos de estudios no identifica estudios en humanos en los que se evalúe el efecto de la suplementación con glutatión para la prevención del daño hepático asociado a MTX. En relación a esta sustancia se localizan estudios in vitro y de experimentación animal que observan que tras el uso de MTX, los niveles de glutatión disminuyen y se considera esto sería una de las causa del daño hepatocelular (se reduce la eficacia de los sistemas de defensa antioxidante que protegen a las células contra los radicales libres de oxígeno).
*Ver en el texto completo del documento.
